以毒攻毒治疗肝癌？溶瘤病毒疗法有望革新实体瘤治疗格局

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　　在武侠剧中，当主人公身中无药可医的剧毒时，往往会使用一种特殊的疗法，叫做＂以毒攻毒＂。那么在现实中，针对＂百毒之首＂的癌症，是否也可以用以毒攻毒的方式来抗癌呢？
　　其实早在20世纪早期，研究人员就发现， 感染病毒的肿瘤患者居然出现肿瘤病情缓解或痊愈的＂奇迹＂ ，这引起了他们的好奇，随后经过了相关研究和探索，便诞生了＂溶瘤病毒＂ 的概念。
　　溶瘤病毒是一类天然的或经过基因工程改造的能针对性地杀伤肿瘤细胞的病毒 ，首先看一下字面意思，＂溶瘤病毒＂可以把肿瘤给＂溶＂了，意思就是病毒把肿瘤给干掉了，原本＂有毒＂的病毒，去干掉＂有毒＂的肿瘤，颇有一种以毒攻毒的味道。
　　需要注意的是，这里的病毒不是一种特定的病毒，而是一类可以被我们用来控制肿瘤病情病毒的总称。A病毒可杀灭肿瘤，B病毒也可杀灭肿瘤。那么A和B都叫做溶瘤病毒。但是A和B都有相同的特征，即都能感染肿瘤细胞 （也会感染正常细胞，但是毒性相对于肿瘤细胞弱得多） 。
　　1904年，《The Lancet》发表了一篇有趣的报道，一位患有慢性白血病（俗称血癌）的妇女在一次流感病毒感染后，出现了病变的白细胞数减少、病情意外好转的现象；
　　1912年，意大利医生Depace发现宫颈癌患者接种减毒狂犬疫苗后肿瘤自发地消退、缩小，解开了病毒治疗肿瘤的历史；
　　1991年，人类首次对溶瘤病毒进行基因改造使溶瘤病毒治疗肿瘤成为可能；
　　2005年，一个由腺病毒改造而来的溶瘤病毒H101经CFDA审批，开始投入临床用于治疗难治性晚期鼻咽癌，这是世界上第一个由官方批准的溶瘤病毒药物；
　　2015年，FDA批准溶瘤病毒产品T-Vec上市，该药物可用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，未能通过手术完全清除的黑色素瘤。标志着溶瘤病毒技术已经成熟。
　　一、溶瘤病毒如何抗肿瘤？
　　溶瘤病毒是一类能针对性地感染并最终溶解肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒。病毒消灭肿瘤的原理简要概括，就两句话， 一是挤爆癌细胞，二是兴奋免疫卫士 。
　　溶瘤病毒的障碍，图片来源：Nature Reviews Cancer, volume 5,pages965–976 (2005)
　　01、 挤爆癌细胞
　　溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，它会突破细胞防御机制，裂解肿瘤细胞，并释放更多的病毒攻击其他肿瘤细胞。若肿瘤细胞全部裂解，而病毒会因自身缺陷无法复制，被免疫系统清除[1]。因此， 癌细胞和病毒最终都将会消失，从而达到＂两败俱伤＂的满意效果 。
　　02、 兴奋免疫卫士
　　肿瘤细胞之所以能在体内肆无忌惮的疯狂生长，就是该区域的＂免疫安全卫士＂进入了休眠状态，无法识别并呈递肿瘤所带的＂坏蛋标签＂。
　　但当溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会引起肿瘤部位的抗病毒炎症，使机体产生免疫反应[2]，从而 使肿瘤区域中休眠的＂免疫安全卫士＂重新兴奋起来，对肿瘤细胞产生杀伤作用 。
　　正是因为它手握这两把利剑，所以作为肿瘤免疫疗法之一的溶瘤病毒疗法，在沉寂了多年以后，再次成为关注的焦点。
　　二、临床中的溶瘤病毒
　　由于溶瘤病毒具有选择性地感染肿瘤细胞的特性，与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有 靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性 等优势。多项临床研究显示，溶瘤病毒可为不同类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法手术的肿瘤患者带来临床获益。
　　更重要的是，其与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用，可使原先对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感。
　　图片来源：摄图网
　　01、 溶瘤病毒的单独治疗
　　溶瘤病毒单独治疗肝癌表现出令人满意的结果。
　　Pexa-Vec （JX-594） 是一种溶瘤性和免疫治疗性牛痘病毒，可在特定的癌细胞中复制。在一项临床实验中，I 期临床试验 Pexa-Vec静脉注射和瘤内给药都具有良好的耐受性[4]。随后的Ⅱ期临床试验 Pexa-vac治疗肝细胞癌时，肝内反应率为 62%，高剂量给药组与低剂量给药组的中位生存期分别为 14.1个月 vs. 6.7个月[5]，初步验证了Pexa-Vec对肝细胞癌治疗具有一定疗效。
　　02、 溶瘤病毒的联合治疗
　　由于溶瘤病毒自身易被机体快速清除的缺点，所呈现出的肿瘤治疗效果仍不理想。因此，许多研究人员将溶瘤病毒与其他肿瘤治疗手段联合，以达到 协同抑瘤、增加抑瘤效果 的目的。
　　①联合化疗
　　大量研究表明，一些溶瘤病毒可与特定的化疗药物协同作用，这种协同作用一方面可以减少溶瘤病毒的潜在并发症而不影响整体疗效，另一方面则可以在相同条件下减少药物的使用剂量或缩短疗程，从而减少药物可能带给机体的副作用，同时也降低了机体产生耐药性的概率[6]。
　　Lin 等[9]研究发现，H101（一种溶瘤病毒） 联合肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗肝癌患者， 总有效率达到 60.9%，总生存期为 12.8 个月 ；单用TACE组有效率仅为 36.4%，总生存期为 11.6 个月。溶瘤病毒联合化疗方案优于单用化疗方案。
　　图片来源：摄图网
　　②联合放疗
　　放疗和溶瘤病毒表现为一种相互促进的作用。
　　放疗能够提高溶瘤病毒的复制能力，而溶瘤病毒的相关基因表达也能进一步增加放疗的肿瘤杀伤效果[7]。BIELER等[8]通过研究发现，放疗能促进人转录因子YB-1的核定位，从而 增加了溶瘤腺病毒的复制以及释放能力 ，该策略显著抑制了实验动物体内肿瘤的生长。
　　与单独治疗相比，HSV-1 （一种溶瘤病毒） 联合放疗对疾病预后有明显改善作用；HSV-1 G207溶瘤病毒联合放疗治疗9例胶质瘤患者，有6例达到部分缓解或疾病稳定 ，注射 HSV-1 G207溶瘤病毒至死亡的中位生存时间为7.5个月 ，表明单剂量 HSV-1 联合放疗疗法具有安全性和临床疗效潜力[10]。
　　③联合免疫治疗
　　由于肿瘤细胞周围能够发挥＂清扫＂作用的免疫细胞极少。但是当溶瘤病毒进入肿瘤部位后，溶瘤病毒会刺激机体发生免疫反应， 将免疫细胞少的＂休眠＂肿瘤微环境转化为免疫细胞和细胞因子浸润多的＂兴奋＂肿瘤微环境 。
　　基于上述原因，研究者将溶瘤病毒与多种免疫检查点抑制剂 （抗 CTLA-4 抗体、抗 PD-L1/PD-1 抗体等） 联合使用，实现了溶瘤病毒和免疫细胞的＂双重＂抗癌功效。
　　一项溶瘤病毒( T-VEC) impygic 联合程序性死亡受体 1 (PD-1) 抑制剂治疗晚期黑色素瘤的Ⅰb 期临床试验结果显示， 肿瘤缓解总体有效率高达62%  ，其中33%为完全缓解，成功改善了肿瘤微环境[11]。
　　三、溶瘤病毒仍面临诸多挑战
　　虽然溶瘤病毒在肿瘤免疫治疗中有较大的优势，但同时也面临挑战。
　　1、生产工艺特殊
　　在溶瘤病毒制备技术方面，目前已开发稳定且易于放大的制备工艺，生产不同的溶瘤病毒，以用于临床研究。但用于临床治疗的溶瘤病毒注射剂量较大，因此如何通过溶瘤病毒大规模的制备 实现产业化是溶瘤病毒向市场推广的一大瓶颈 ，需要依靠发展包括纯化技术和制剂技术在内的制备技术来解决。
　　图片来源：摄图网
　　2、剂量难以控制
　　溶瘤病毒在药物剂量方面与传统药物不同。它们是活病毒，进入人体后会进行繁殖，体内的病毒剂量难以进行控制，而传统药物则是打到体内多少剂量，就是多少剂量，不会很明显的波动。
　　3、易被机体清除
　　由于溶瘤病毒具有很强的免疫原性，当其经静脉注入体内后，会 引发机体产生不同程度的免疫应答 ，使得病毒被机体快速清除。此外，溶瘤病毒的肿瘤靶向性受限，导致其无法通过血液循环特异性地到达肿瘤部位，严重影响了溶瘤病毒的抑瘤效果[3]。
　　结语
　　溶瘤病毒以其独特的靶向性和较高的杀伤作用展示出巨大的潜力，溶瘤病毒的探索和研究取得了令人瞩目的成果。
　　自 2005 年原国家食品药品监督管理总局批准第一个针对鼻咽癌的溶瘤病毒产品 H101，至溶瘤病毒产品 T-VEC对肝癌治疗的显著效果被发现，随着溶瘤病毒产品的相继问世以及联合疗法巨大潜力的发掘，科学家对溶瘤病毒的研究逐步由单一疗法向联合疗法转变，在安全性和临床有效性方面都有很大提升。
　　科普君相信随着治疗方案的不断完善，溶瘤病毒疗法将会成为肿瘤治疗领域的中坚力量，为更多的肿瘤患者带来福音！
　　责任编辑：觅健科普君
　　封面图片来源：摄图网
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