膀胱癌的诊断和治疗

　　专家简介：王红霞，上海市第一人民医院肿瘤中心中心主任，主任医师，教授，博导。从事肿瘤临床工作20多年，主要研究方向为乳腺癌和胰腺癌的研究与精准诊治。擅长乳腺癌、前列腺癌、胆胰肿瘤及神经内分泌肿瘤等综合性个体化诊治。
　　一、病因和发病机制
　　（一）流行病学
　　膀胱癌是发病率男性第4位、女性第8位的常见恶性肿瘤。在国外，膀胱肿瘤居男性泌尿生殖系统肿瘤的第2位，仅次于前列腺癌；而在我国则居首位。男性膀胱癌发病率是女性2.6倍，白人发病率是黑人的2倍。膀胱癌高发年龄为50～80岁。
　　（二）病因
　　1．吸烟　吸烟病人发病危险高出非吸烟者2倍。研究显示，吸烟者尿中致癌物质色氨酸的代谢增加50％。
　　2．长期接触芳香族类　染料、橡胶、皮革从业工人患膀胱癌风险性增加。
　　3．药物　非那西丁可使膀胱移行细胞癌（transitional cell bladder cancer,TCC）的发病风险升高6.5 倍，环磷酰胺则使之发病风险升高9 倍。
　　4．局部慢性刺激　慢性感染、膀胱结石、尿路梗阻均可诱发肿瘤形成。
　　5．寄生虫病　在严重埃及血吸虫病人中，膀胱鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）的发病率较高。
　　6．人乳头状瘤病毒及种族、环境因素　有研究报道，膀胱癌的发生亦与人乳头状瘤病毒感染及种族、环境因素有关。
　　二、分子改变
　　（一）癌基因与抑癌基因
　　与膀胱癌发生关系较为密切的两个抑癌基因是p53基因和Rb基因。p53基因位于17号染色体短臂1区4带（17P14），有两种类型：野生型和突变型。p53基因突变多发生于第5～8外显子上，90％以上为错义突变。研究表明，p53突变与肿瘤的病理分期及临床分期相关。约2/3浸润性膀胱癌存在突变，而表浅性膀胱癌突的p53变率则明显降低。Rb基因与膀胱癌发生有关，主要为缺失、突变、甲基化、表达失活及与病毒蛋白结合引起的功能性失活。
　　Her-2/neu基因的扩增对膀胱癌的进展与复发有重要作用。研究证明转移抑制基因nm23 与膀胱癌的分期相关。组织中阳性表达C-Myc基因编码产物与膀胱癌预后有一定关系。
　　（二）人乳头状瘤病毒
　　突变的肿瘤病毒DNA蛋白可与某些调控细胞凋亡的基因DNA 片断结合，干扰某些基因信息的传递、转录、复制，通过调控细胞周期而发挥致癌作用。
　　（三）血管生成
　　当肿瘤直径大于数毫米时，肿瘤体内有新生血管生成，促进肿瘤快速生长、扩散、转移。
　　三、病理
　　按组织类型将膀胱肿瘤分为上皮性和非上皮性。其中大多数来源于移行上皮细胞，包括乳头状瘤和移行上皮癌。非上皮来源主要有鳞状细胞癌、未分化癌及腺癌等。TCC占所有膀胱癌总数的90％以上， SCC占5％～10％。
　　膀胱癌在病理上分为表浅型和浸润型两种：①表浅型：未侵及固有肌层，约占膀胱癌总数75％；②浸润型：肿瘤侵及固有肌层、周围组织和膀胱邻近结构。研究表明，当肿瘤侵犯肌层时，50％已出现远处器官转移。
　　根据肿瘤分化程度（G）可将肿瘤分为：
　　Gx：分化情况无法评估。G1：分化良好；G2：中等分化；G3（G4）：低分化或未分化。
　　膀胱其他少见病理类型特点：
　　①膀胱鳞形上皮细胞癌：具有高度恶性、浸润深和转移早的特点，不易治愈；
　　② 腺癌：少见，约占膀胱癌总数1％～2％ ，常发生于脐尿管残余处；
　　③ 原发性恶性淋巴瘤、癌肉瘤、嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤多伴高血压，常在排尿时出现。
　　四、临床表现
　　80％以上病人以血尿为首发症状，表现为间歇性无痛性全程肉眼血尿。出血量、血尿持续时间长短与肿瘤恶性程度、肿瘤大小、数目和范围无关。当同时伴有感染或肿瘤位于膀胱三角区时，可出现尿路刺激症状。因此，凡是缺乏感染依据的膀胱刺激症病人者，均应全面检查，以免漏诊。
　　少数病人以排尿困难或远处转移为首发症状。晚期膀胱癌常见远处转移部位为肝、肺、骨。当肿瘤浸润输尿管引起梗阻，可造成受累输尿管积水、扩张，进一步引起肾积水。
　　五、诊断与鉴别诊断
　　凡40岁以上，出现间歇性无痛性全程肉眼血尿均应考虑泌尿系统肿瘤可能，其中以膀胱肿瘤最为多见。
　　(一) 尿液检查
　　尿液常规（镜检红细胞）及尿液脱落细胞学检查，为无痛性、无创伤性检查，应作为常规检查方法。尿液脱落细胞学检查可作为筛选及早期诊断膀胱肿瘤的方法。操作方法上，受检者留取清晨第2次的新鲜尿液，连续3d，离心沉淀后，采用苏木素伊红（HE）染色法观察，对于原位癌、膀胱上皮广泛病变、膀胱镜未发现病变者的诊断尤为重要。诊断阳性率与肿瘤病理分级相关，分级越高，阳性率越高。
　　(二) B超检查
　　诊断敏感性和特异性与肿瘤大小呈正比，同时与检查医师经验有关。当肿瘤直径＞12.5px时准确率高。此外可除外肾脏病变。
　　(三) 尿路平片和静脉肾盂造影
　　可作为常规诊断方法，静脉肾盂造影对膀胱早期肿瘤的诊断意义不大，无法清楚显示膀胱肿瘤，主要用以除外肾盂、输尿管原发性肿瘤，同时了解肾功能和上尿路梗阻情况。
　　(四) 膀胱镜检查和肿瘤组织活检
　　对于高度怀疑病人应首先考虑膀胱镜检查了解肿瘤的形态学特征，同时进行组织活检，病理确诊。因尿路上皮肿瘤具有多中心性的特点，因此在活检时不但应钳取肿瘤表面标本，还应钳取肿瘤深部标本及对正常膀胱壁标本进行随机活检，以确定肿瘤是否为多中心性。
　　(五) CT 检查
　　诊断准确率可达80％ 左右，表现为膀胱壁的局部增厚以及浸润或未浸润周围脂肪组织，有助于术前分期诊断。
　　(六) 肿瘤标志物
　　包括膀胱肿瘤抗原（BTA）、ABO血型抗原、癌胚抗原（CEA）等，敏感性和特异性低。
　　六、转移
　　膀胱癌的转移以局部浸润和周围淋巴结转移多见。当肿瘤浸润肌层后，通过肌间隙微小淋巴管，转移至膀胱周围、髂总和腰淋巴结。血行转移多见于晚期，常见转移部位为肝、骨、肺等。
　　七、治疗
　　膀胱癌病人，应根据肿瘤的生物学行为、肿瘤具体部位、分级、分期、有无远处转移以及病人的一般状况，制定个体化的治疗方案。
　　（一）手术治疗
　　外科手术治疗为治疗膀胱癌的主要方法。具体手术范围和方法应根据肿瘤的分期、恶性程度和病理类型以及肿瘤的大小、部位、有无累及邻近器官等情况综合分析确定。
　　1．开放性膀胱手术
　　(1) 膀胱肿瘤局部切除及电灼术　适用于肿瘤仅浸润 黏膜或 黏膜下层、恶性程度较低、基蒂较细的膀胱乳头状瘤或乳头状癌。
　　(2) 部分膀胱切除术　适用于范围较局限的浸润性乳头状癌，位于远离膀胱三角区及膀胱颈部区域的肿瘤。
　　(3) 膀胱全切除术　适用于：①肿瘤范围较大，若做部分切除会使膀胱容量过小；②散在多发性肿瘤，不宜做局部切除者；③较大的或位于膀胱三角区附近的浸润性肿瘤而边界不清者；④应用局部切除治疗后，肿瘤复发迅速者。
　　(4) 经耻骨全膀胱后尿道切除术　适应于膀胱多发癌病变，尤其是累及膀胱颈部或尿道内口者。
　　(5) 根治性膀胱切除术　对于侵犯肌层的膀胱癌，根治性膀胱切除术+双侧盆腔淋巴结清扫术仍是标准治疗方法。男性手术包括根治性膀胱前列腺切除术，如果前列腺尿道部受侵应行全尿道切除术。女性应包括膀胱、尿道、子宫、附件和阴道前壁在内的广泛切除。
　　2．经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT) ：主要适应于肿瘤组织细胞分化好或比较好(G1、G2)的表浅性肿瘤(Ta、T1、T2)，具有损伤小、恢复快、可反复进行，手术病死率极低，并能保留膀胱排尿功能等优点。
　　此方法使诊断和治疗相结合，可避免开放性膀胱之苦。操作要求是：在局麻下或骶麻下插入膀胱镜，先观察肿瘤的大小、范围、与输尿管口关系，并行活检。表浅有蒂肿瘤，用电刀切除后，再向肿瘤作补充切割，直至逼尿肌纤维，再行局部活检。切除边缘包括正常组织12.5px 范围及肿瘤深部标本，同时送病理以观察切除的彻底性彻底性。若肿瘤较大难以看清时，可先从肿瘤一侧开始切除，逐渐接近蒂以及基底部，直到切除达逼尿肌浅肌层。
　　不适用于：①肿瘤位于肿瘤顶部或憩室内；②分化不良肿瘤，如低分化癌；③浸润达到肌层深部癌肿，或侵犯前列腺；④肿瘤复发迅速。
　　(二) 激光及光动力学治疗
　　目前最常用的是掺钕－钇铝石榴石激光治疗（Nd:YAG激光治疗）和光动力学治疗（photodynamic therapy,PDT）。
　　Nd:YAG激光的能量密度高，短时间内突然发射，可在局部产生高温，使蛋白凝固、坏死和变性。此外，它具有压力效应、光效应、电磁场效应和免疫效应，并具有一定穿透性，可均匀破坏肿瘤组织。治疗步骤同TURBT一样，先插入膀胱镜，膀胱内注水，确定肿瘤部位并活检，然后对准肿瘤部位进行照射。肿瘤祛除后，对准基底部继续照射，以免肿瘤残留。适应证为①直径＜50px 局限、表浅性肿瘤，有蒂、T1期肿瘤最佳；②肿瘤靠近输尿管口，常规手术可能会影响输尿管口功能；③不宜行膀胱部分切除的病人，以及一般状况差，不适合做开放性膀胱手术者。并发症主要为出血、穿孔和疼痛。
　　应用膀胱镜激光与PDT 相结合的光动力治疗，开辟了膀胱癌激光治疗的一个新途径。通过激光照射后继发PDT 产生光化学反应，选择性的杀灭肿瘤细胞，从而减少对周围正常组织的影响，同时还可以破坏肿瘤血管引起肿瘤坏死。激光器多采用氩粒子染料激光，为红色激光，波长630nm。HPD治疗前需做皮肤划痕试验，防止过敏反应。HPD 3～5mg/kg加入5％GS中静脉注射，病人置于暗室中。注药后48～72h开始激光治疗。此法适用于肿瘤Ⅰ～Ⅱ级表浅性肿瘤（浸润未达深肌层）。
　　（三）放射治疗
　　膀胱癌对放疗不敏感。膀胱放射治疗多是配合手术前、手术后进行的。对于病期较晚，失去手术时机或拒绝手术以及术后复发的病例行姑息性放疔也能获得一定疗效。分为膀胱内照射、组织内照射和外照射三种，其中以外照射应用较多。
　　（四）介入放射治疗
　　介入放射学治疗是指利用放射学技术，经导管将药物直接注入肿瘤的供养血管，从而杀灭肿瘤细胞。对于Ⅱ～Ⅳ期膀胱癌病人，也可利用此方法，使肿瘤病灶缩小，提高手术切除率，减少复发。
　　（五）化学药物治疗
　　膀胱癌的化学药物治疗包括膀胱内灌注化疗、全身化疗、动脉灌注化疗等。
　　1.膀胱内灌注化疗
　　适用于各期病人，尤对0～I期表浅肿瘤效果最好，对其他已有深部浸润的病灶不能发挥良好的治疗作用，但对浅表有病灶者仍有治疗作用。
　　常用药物包括赛替哌（60mg）、MMC（20～40mg）、HCPT（10mg）、表柔比星（40mg）加入0.9％ NS 40～60ml中灌入膀胱，每15分钟变换体位，保留2h。要求每周1次，10～12次后改为每月1次，总疗程至少维持1年。膀胱灌注前应排空尿液，以保持膀胱内药物浓度。
　　卡介苗也用于膀胱内灌注治疗，预防肿瘤复发。用法为75～120mg + 0.9％ NS 60ml膀胱内灌注，每周1次，共6次。以后每月1次，持续2年。不良反应为尿路刺激症、低热，少数病人可发生结核性膀胱炎。
　　2.化学治疗
　　初步研究显示，化疗可以提高手术切除后的无病生存期和总生存期，提高膀胱癌的综合治疗效果。尤其对于具有高危因素的侵犯肌层的膀胱癌，要考虑辅助化疗。
　　对于Ⅳ期膀胱癌可考虑化学治疗。顺铂、甲氨蝶呤、紫杉醇、吉西他滨是治疗膀胱癌最有效的单药，有效率为30％～45％。进展期膀胱癌常用的联合化疗方案如下：
　　GP方案 GEM 1.0g/m2 d1,8,15 静脉滴注 q28d
　　DDP 70mg/m2 d2 静脉滴注
　　M-VAC方案 MTX 30mg/m2 d1,15，22 静脉滴注 q28d
　　VCR 3mg/m2 d2,15，22 静脉滴注
　　ADR 30mg/m2 d2 静脉滴注
　　DDP 70mg/m2 d2 静脉滴注
　　多西紫杉醇 Docetaxel 75mg/m2 d1 静脉滴注 q21d
　　+顺铂 DDP 70mg/m2 d1 静脉滴注
　　CISCA方案 CTX 650mg/m2 d1 静脉滴注 q21d
　　ADR 50mg/m2 d2 静脉滴注
　　DDP 100mg/m2 d2 静脉滴注
　　CMV方案 MTX 30mg/m2 d1,8 静脉滴注 q21d
　　VCR 4mg/m2 d1,8 静脉滴注
　　DDP 100mg/m2 d2 静脉滴注 (时间大于4h,MTX、VCR使用12h 之后)
　　ITP方案 IFO 1.5mg/m2 d1-3 静脉滴注 q28d
　　紫杉醇 175mg/m2 d1 静脉滴注
　　DDP 70mg/m2 d1 静脉滴注
　　M-VAC方案是唯一在随机临床试验中证实优于顺铂单药方案[1]和CISCA三药方案[2]的联合化疗方案，有效率可达到40%～72%。不良反应为骨髓抑制、 黏膜炎、心脏毒性和肾功能损害。对于老年或有心脏病史的晚期移行细胞癌病人，可以用CMV来替代M-CAV方案。 Harker等[3]完成的一项Ⅱ期临床试验表明CMV与含蒽环类的M-CAV方案有效率类似，CR率可达28％（14/50）。
　　研究表明，新型的化疗药物多西紫杉醇、吉西他滨、紫杉醇作为一线化疗药物，有效率可达40%～70%，且毒不良反应更轻。一项大型、随机、多中心的Ⅲ期研究比较了GC和M-VAC对局部晚期或转移性膀胱癌的疗效。共405例病人随机分两组：GC组（ n =203），M-VAC组（ n =202）。结果显示GC组疗效与M-VAC组相似，但不良反应更轻，且耐受性良好[4]。
　　（六）免疫治疗
　　研究表明，膀胱移行细胞癌具有抗原性，病人免疫力受损与肿瘤分期、分级和血管淋巴扩散有很大关系。因此，该病病人适合接受免疫治疗。
　　八、预后
　　浅表性、局限性和转移性膀胱癌的5年生存率分别为95%、50% 和6%。主要影响预后的因素是诊断时肿瘤的分期、膀胱壁浸润深度和肿瘤分化程度。高龄、P53表达、非整倍体、多灶性肿瘤和肿物可触及均为预后不良因素。