早发性血液肿瘤具有家族聚集性？还与患者的发病年龄密切相关

　　不仅是患者，这类血液肿瘤患者家属也要警惕患癌风险！
　　血液恶性肿瘤具有显著家族聚集性，
　　但早发性肿瘤研究结论尚缺位
　　血液恶性肿瘤 （HM） 是儿童、青少年和成年青年 （AYA） 癌症的重要组成部分。其中，急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤 （ALL/LBL） 最常见于儿童时期，而霍奇金淋巴瘤 （HL） 、非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 和急性髓细胞性白血病 （AML） 则主要发生于AYA中 （15-40岁） [1]。
　　流行病学研究已发现，HM具有家族聚集性。HM患者一级亲属患HM的风险 （家族相对性风险） 约为普通人群家属两倍[2]，这可能因为其亲属间具有相似的遗传背景，具有共同的病因学支持[2]。据报道，对比普通群体家属，不同HM的家族相对性风险分别为：  HL：3~8倍  NHL：约2倍  ALL：3~7倍  AML：1.5~6倍  骨髓增生异常综合征 （MDS） ：6~11倍
　　不过，以往针对血液肿瘤家族聚集性的研究很少根据HM患者年龄进行分层，而对早发性 （年龄≤40岁，包括儿童和AYA） HM家族聚集性的关注也较少。鉴于早发性HM的普遍性与紧迫性，有必要对早发性HM的家族聚集性进行研究，以推进临床及时干预。为此，一篇发表于BJH的文章评估了早发性HM的家族相对性风险和累积风险[3]。
　　图1：文章标题
　　早发性HM具有家族聚集性，
　　发病年龄段深刻影响累积风险
　　研究人员从芬兰癌症登记处共检索了在1970年至2012年期间被诊断为早发性HM的8791名患者，并从人口登记册中确定了这些患者的75774名家族成员。
　　表1：早发性HM患者的家庭特征
　　由于该队列研究观察时间较长，研究人口不稳定，作者采用了标准发病密度 （SIR） 来描述家族相对性风险，即SIR越大，说明患病风险越大。
　　分析发现，若家族中有一人确诊为任何一种早发性HM，则其一级亲属患早发性HM的风险相比一般人群明显上升 （SIR 1.67，95%CI 1.35-2.04） ，这也提示了早发性HM具有显著的家族聚集性。
　　值得注意的是，患同种HM （即患者与其一级亲属患有相同的HM） 的SIR均高于3 （3.10~6.47） ，而患异种HM的SIR均低于2.5，说明一级亲属患有与患者患同种HM的风险显著高于患异种HM，同种HM比异种HM具有更强的家族聚集性。 不过，在这项研究中，研究者同时发现，对于ALL/LBL患者，其一级亲属患HL及NHL 的相对风险较低[SIR 0.50，95%CI 0.06-1.82；SIR 0.31，95%CI 0.01-1.70] 。
　　表2：患者一级亲属患同种或异种早发性HM的数目和SIR（95％CI）
　　既往研究证明，在许多家族聚集性疾病中，患者的兄弟姐妹比其他一级亲属具有更高的患病风险[4]。在这项研究中，研究人员单独分析了患者的兄弟姐妹的早发性HM-SIR。结果显示，患者的兄弟姐妹患早发性HM的风险远高于普通人群 （SIR 2.37，95%CI 1.82-3.02） ，也高于患者其他一级亲属整体 （SIR 2.37 vs. 1.67） 。同时，兄弟姐妹患有与患者同种HM的SIR （4.42~9.09） ，明显高于患异种HM （SIR均低于3.5） ，也高于一级亲属整体 （3.10~6.47） ，分别为：  HL：9.09 vs.5.61  NHL：4.61 vs.3.10  ALL/LBL：4.42 vs..3.13  AML：8.29 vs.6 .47
　　该结果提示，对于HM患者，其兄弟姐妹比其他一级亲属具有更高的早发性HM患病风险，需要在临床上着重注意。
　　表3：患者的兄弟姐妹患同种或异种早发性HM的数目和SIR（95％CI）
　　基于以上分析，虽然部分异种HM的患病风险降低，但综合考虑同种及异种HM，患者一级亲属的患病风险普遍高于普通人群。无论是其兄弟姐妹还是一级亲属整体，患同种HM风险均高于患异种HM风险。
　　研究人员表示，考虑到早发性HM患者的一级亲属与患者具有相似的遗传背景，因此早发性HM的遗传易感性似乎更明显，尤其是对于同种HM的患病风险。
　　这项研究进一步调查了患者兄弟姐妹患早发性HM的累积风险，结果显示，在所有评估的HM中 （包括HL、NHL、ALL、AML） ，随着年龄的增长，兄弟姐妹的累积风险均高于普通人群，其中HL的累积风险最高 （HL患者家属 0.92 vs. 普通人群 0.11） 。
　　另外，在这项研究中值得关注的一点是，HL、NHL、AML的累积风险在儿童时期与普通人群几乎保持一致，但直到AYA时期，风险明显升高；而对于ALL的累积风险则主要在儿童时期升高明显，在AYA时期维持稳定。不同种HM的累积风险体现了不同的年龄分布特点，这也提示临床医生需要根据具体的癌种，警惕患者兄弟姐妹患病的可能性，及时进行干预。
　　图2：患者兄弟姐妹患HM的累积风险，依具体癌种分类
　　小结：
　　该研究以大量数据为基础，有力地证明了早发性HM具有明显的家族聚集性，相近的遗传背景使早发性HM在家族成员间共享某些病因，导致了患者亲属早发性HM特别是同种HM的患病风险明显升高，还特别强调了在不同的癌种，年龄是影响累积风险的重要因素。该研究提醒临床工作中要注意早发性HM患者的家族成员所面临的疾病风险，重点关注患者的兄弟姐妹，比如ALL患儿的兄弟姐妹，及罹患HL、NHL、AML的AYA人群的兄弟姐妹。