林岩松教授碘131治疗Graves病甲亢

　　由中国非公立医疗机构协会内分泌糖尿病专业委员会主办，《中华糖友》杂志协办，北京瑞京糖尿病医院、班廷糖尿病医生集团承办的＂内分泌疾病诊断治疗新技术论坛＂于12月19日在北京瑞京糖尿病医院举行，本届会议亮点在于甲状腺疾病多学科协作与诊疗中的新技术、新理念、新模式。论坛邀请了协和医院核医学科林岩松教授，详细阐述了碘131治疗Graves甲亢的相关背景、机理、适应症以及治疗前后的准备等。
　　林岩松教授
　　从上个世纪40年代开始，碘131治疗至今已有80年的时间，我们今天回顾这个话题还是会有一些反思。今天介绍的内容有：碘131治疗相关背景、碘131治疗的机理、碘131治疗适应症、治疗前后的准备和处理、治疗的实施和治疗后随访。碘131治疗相关背景
　　要讲甲亢首先讲甲状腺激素水平的升高。甲状腺内部的因素所导致的甲亢，如Graves病是因为TR-ab刺激了甲状腺组织上面的TSHR 所导致，甲状腺毒性的腺瘤、毒性的多结节性甲状腺肿也可引起甲亢。Graves甲亢是我今天的主题，它也是甲亢最常见的病因，占到甲亢发病的80%以上。
　　甲亢的病因学机制，由于遗传因素导致抑制性的T淋巴细胞缺乏，辅助性的T淋巴细胞不适当增殖，引起B细胞产生了针对TSH的受体抗体，TSH受体抗体简称TR-ab，TR-ab的刺激性部分可以模拟TSH的功能，可以刺激甲状腺上面的TSHR，导致甲状腺整个组织的增生，这个过程就引起了甲亢，同时TSHR刺激球后的一些组织，球后的组织也有TSHR，TR-ab和TSHR结合导致眼球后面的免疫复合物的堆积和免疫反应，这也就导致Graves病甲亢。
　　甲状腺组织不适当增大之后，我们怎么解决甲状腺激素的过多释放?抗甲状腺的药物治疗，是抑制了生产甲状腺激素的能力，碘治疗是破坏了一部分的甲状腺滤泡，手术是把甲状腺组织切除，使功能亢进的状态下降。这么多的治疗，并非根治性方法，没有一个是针对Graves病的病因的治疗，都是对症治疗。由此可以说所有的病人治疗之后，病人的转归不能称为治愈，而是缓解。
　　TR-ab是Graves的一个病因。TR-ab是一个复合物，他有一个刺激性的部分TS-ab和抑制性的部分TB-ab，Graves病人产生的TR-ab有两种，如果这两种达成平衡，甲功正常，如果产生的是以TS-ab为主，可能就会出现甲亢状态，如果是以TB-ab为主，可能就会是加减状态。因此Graves病不见得都需要治疗，真正要治的是甲亢的状态。最近的一篇文献指出：Graves病是否是一个可以真正治愈的疾病，文献中反复强调，如果以另一种病也就是甲减，来代替甲亢，算不算真正的治愈?而且治愈的代价是引起这个病人终生的替代治疗。Graves病的自然转归，有一部分病人其实出现的是一过性的甲亢，随后就正常或甲减，这部分病人就不是临床需要治疗的患者。还有一部分病人，反复发生甲亢，随后慢慢的缓解接近正常，这部分也不是我们临床真正意义需要关注的病人，因为存在自限性。真正需要关注的是高亢的，以TS-ab为主，反复的亢进的这部分人群。也就是虽然是亢进，不见得都需要ATD、碘131或者手术治疗。临床中我们要选择关注哪部分Graves病病人，要结合情况。
　　Graves甲亢引起的甲状腺毒症的临床后果就是引起高代谢的表现，产热增加、基础代谢率增高、血脂增高、脉压增加、心率增快。如果不治疗的甲亢会出现一系列消耗性的表现，甚至死亡。
　　2013年版的GD甲亢的诊断标准：
　　1.甲亢的症状和体征(高代谢的征象);
　　2.甲状腺弥漫性肿大或者眼球突出和其他浸润性眼征、胫前粘液性水肿(免疫病特征);
　　3.血清学的支持，TSH降低，T3、T4水平的升高，有些Graves病表现为亚临床甲亢;
　　4.TR-ab或TS-ab的升高，是针对病因学的指标;
　　5.甲状腺摄碘率的升高。
　　以上第一、二、三为诊断的必备条件，第四、第五可进一步为病因确定提供依据。
　　2016年ATA指南对于GD甲亢的治疗指出有三种方法：第一抗甲状腺的药物，第二手术治疗，第三碘131治疗。碘131所能治疗的甲亢，有Graves病(GD)和毒性结节性甲状腺肿等引起的甲亢，是甲状腺毒症的一种。碘131治疗的机理
　　那么碘131治疗为什么可以治疗甲亢呢?
　　是因为甲状腺滤泡细胞上面的基底膜有钠-碘转运体，可以逆浓度梯度和化学梯度来摄取碘，将碘摄入到甲状腺内后，形成甲状腺激素，我们可以把放射性碘引入到甲状腺滤泡细胞，产生自杀式爆炸，使甲状腺部分滤泡细胞的功能受到破坏，甲状腺的功能整体下降。钠碘转运体是核医学采用碘、锝等放射性元素进行甲状腺成像和碘131治疗的分子依据，钠碘转运体的表达在Graves病和其他类型的甲亢中是高表达的，因此在正常的甲状腺组织，血清和甲状腺摄取的浓度差是20～50:1，在甲亢状态下，甲状腺浓度差达到100:1。
　　1896年发现甲状腺可以主动摄取碘，1942年利用放射性碘进行甲状腺显像和治疗，1996年钠碘转运体被成功克隆。
　　放射性碘131治疗甲亢的基本原理是：
　　损伤并导致部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死。β射线，平均射程0.8mm，半衰期3.5-4.5天，因此碘131治疗靶向性非常强，进入体内之后不会伤及甲状旁腺，保证了安全性。碘131进入体内后，看得到、显示到，但摸不到。
　　放射生物学效应：
　　一旦吃进去之后，在1-2周之内以破坏为主。β射线破坏大量甲状腺滤泡，细胞内存储的甲状腺激素大量释放到血液中，在破坏的过程中表现为高甲状腺激素血症，有外源性的因素，破坏之后漏出了甲状腺激素，这就导致的我们核医学治疗上的一个问题：碘治疗之后，围治疗期的安全。在围治疗期甲亢不仅没有缓解，还有加重的可能，因为一过性的甲状腺毒症。我们可以加用β受体阻滞剂等， 30-60天，乃至90天碘131治疗达到了接近高峰的情况，但实际上我们临床上不仅90天之后考虑再次治疗，因为放射性引起的辐射性还有免疫性，破坏的过程中，也引起了一些甲状腺相关抗原，例如TPO、TG、TSHR的进一步暴露，刺激产生一系列针对他们的抗体，这些抗体在回过来破坏TPO或者TG，甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白是生产甲状腺激素最重要的场所，这种免疫破坏加上碘131治疗的物理、化学和生物学效应的双重作用，会导致病人逐渐走向正常或者加减，所以说碘131治疗可能导致甲状腺毒症的一过性加重，他的起效并不见得比抗甲状腺药物治疗快，需要注意围治疗期安全。
　　碘131治疗甲亢的特点：
　　单次口服碘131溶液或胶囊，方法简便，较内科治疗疗程短。内科治疗18-24个月，甚至更长。缓解率高，复发率低。治疗费用总体较低。治疗的可示踪性-可显像，监测体内碘131在甲状腺内外组织的分布和代谢变化。
　　国际上采用碘131治疗甲亢的选择上的变化：
　　在1991年前后的美国调查中，69%首选碘131治疗，但是在2011年的时候比例下降了，北美地区58.6%的甲亢病人接受碘131治疗，在亚洲等国家，比例为30%。最近的调查2016年美国仅有35%医生推荐碘131治疗，那么主流的治疗还是抗甲状腺药物的治疗，也就是说目前内科治疗还是Graves病首选治疗。
　　三种GD甲亢治疗方法的利弊：
　　ATD非甲状腺细胞破坏性治疗，药源性甲减为可逆性，避免手术风险和辐射暴露治疗持续时间长，部分患者因药物副作用而需停药，治疗后疾病复发的比例相对较高
　　碘131确切控制甲状腺毒症所需时间较短，避免手术风险，避免应用ATD治疗的潜在副作用属于甲状腺细胞破坏性治疗，可能在治疗后发生甲减，需要终生应用TH替代治疗，治疗后甲亢可能短期恶化，可能加重Graves眼病(GO
　　手术迅速确切控制甲状腺毒症，避免辐射暴露，避免应用ATD治疗的潜在副作用为甲状腺破坏性治疗，可能在治疗后发生甲减，需要终生应用甲状腺激素替代治疗，手术本身可能存在潜在的风险
　　相比碘131治疗，手术可以降低突眼加重的风险碘131治疗适应症及禁忌症
　　碘131治疗适应症及禁忌症：ATA指南中对于Graves甲亢可以使用碘131治疗，在美国指南中碘131治疗放在首位。
　　碘131治疗适应症：
　　在中国的指南中：1.碘131治疗适用于GD甲亢，可以作为成人GD甲亢的首选治疗方法之一。
　　2.碘131治疗尤其适用于下属情形：对ATD过敏或出现其他不良反应，ATD疗效差或多次复发，有手术禁忌症或手术风险高，有颈部手术或外照射史，病程较长，老年患者(特别是心血管疾病高危因素)，合并肝功能损伤，合并白细胞或血小板减少，合并心脏病等。
　　碘131的禁忌症：
　　妊娠和哺乳，怀疑甲状腺癌，不能遵循放射性治疗安全指导。在未来6个月内计划妊娠的女性也不适用碘131治疗。此外育龄期女性在碘131治疗前注意排除妊娠。有可能在药物治疗中获益的患者、预期寿命短、中重度突眼也不适用碘131治疗。
　　手术治疗：
　　症状性甲状腺肿大、有压迫症状、摄碘率测定几乎不吸碘、计划6个月内妊娠、TRab滴度非常高合并重度突眼。
　　＂选择哪种治疗方式还要遵循患者意愿，对于期待有效的控制甲亢、不希望手术及承担相关风险、对ATD治疗的复方应有顾虑的患者可以选择碘131治疗。＂
　　将以下的问题放在次要考虑：
　　1.碘131治疗所致加减及终生替代治疗
　　2.碘131缓解较慢
　　3.碘131治疗可能的突眼加重
　　告知利弊后的选择性治疗，碘131 属于非根治性方法，有可能导致终生甲减，有可能复治，有可能导致突眼加重，较外科手术缓解病情想对较慢的治疗方法。碘131治疗前后的准备和处理
　　1.患者沟通和知情同意
　　2.碘131治疗前低碘饮食，低碘饮食至少1-2周，治疗等待期内须避免应用含碘造影剂和药物(如胺碘酮等)
　　3.对严重基础疾病的处理
　　影响摄碘的因素：
　　RAIU是碘131治疗的依据之一：检查当日主患者空腹口服，且继续禁食1-2小时。服药后2,6,24小时分别测定本底、标准源计数及甲状腺部位的放射性计数率，按公式计算出不同时间甲状腺摄碘率。
　　采用甲状腺核素显像或甲状腺超声检查可用于估算甲状腺质量，以此计算碘131治疗剂量。此外，甲状腺核素显像可协助鉴别GD甲亢与毒性功能自主性腺瘤。
　　甲状腺超声检查可显示GD甲亢患者甲状腺组织形态、大小、血流变化等，并可提示是否合并甲状腺结节，了解颈部淋巴结情况等。
　　心脏评估的相关检查：心电图、动态心电图、超声心动图。碘131 治疗实施
　　确定碘GD甲亢碘131治疗剂量的方法：
　　1.计算计量法或个体化剂量方案：根据甲状腺质量和摄碘率计算。通常每克甲状腺组织的剂量范围为2.59-4.44MBq。
　　2.半固定计量法：基于甲状腺质量基础上进行计算。较小甲状腺(30g以内)剂量为185MBq，中等大小甲状腺(30-50g)剂量为370MBq，较大甲状腺(50g以内)剂量为555MBq。
　　3.固定计量法：给与固定剂量，即370-740MBq，此方法简单，以此缓解率高，但甲减发生率高。
　　碘131治疗后的注意事项告知
　　1.主患者不要揉压甲状腺，注意休息，防止感染、劳累和精神刺激，以免病情加重。告知患者碘131治疗发生疗效的大致时间及治疗后有可能因一过性放射性甲状腺炎导致症状加重等问题。一般情况下碘131 治疗后3-6个血复查，如病情较重，可视需要密切随诊。
　　2.服碘131后两周避免与婴幼儿密切接触
　　3.女病人治疗后半年内不可怀孕，男性患者治疗后半年内采取避孕措施。
　　碘131治疗后的早期反应及处理
　　1.大部分GD甲亢患者接受常规碘131治疗后没有感到不适，部分患者在治疗后几天内有乏力、食欲差、恶心、皮肤瘙痒、甲状腺肿等反应，可观察并对症处理
　　2.GD甲亢在治疗后无禁忌症情况下，可用β受体阻滞剂来缓解症状，逐渐减少剂量直至症状消失
　　3.重症或伴有并发症及合并症的GD甲亢，在碘131治疗后3-7天恢复ATD治疗以辅助缓解甲亢及一过性放射性甲状腺炎所致病情加重GD甲亢碘131治疗后的随访
　　1.GD甲亢的自然转归及治疗转归
　　2.2-3%的GD甲亢患者会逐渐由于自身免疫因素，如淋巴细胞浸润和甲状腺自身免疫破坏等而出现自发性甲减。
　　3.有研究显示，不管碘131剂量如何，在治疗后10年有50%以上的患者将出现甲减。因此，追求＂甲功正常化＂常称为可望不可及的治疗理想。
　　评价GD甲亢碘131治疗疗效的标准
　　1.完全缓解(临床治愈)：随访半年以上，患者甲亢症状和体征完全消失，血清学指标恢复正常
　　2.部分缓解：甲亢症状减轻，体征部分消失，血清TT3/TT4/FT3/FT4明显降低，但未降至正常水平
　　3.无效：患者的症状和体征均无改善或反而加重，血清甲状腺激素水平无明显降低
　　4.复发：碘131 治疗完全缓解之后，再次出现甲亢症状和体征，血清甲状腺激素水平再次升高
　　5.甲减：碘131治疗后出现甲减症状和体征，血清甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常。
　　GD甲亢治疗后随访内容
　　1.患者症状和体征
　　2.实验室检查：FT3、FT4、TSH，必要时可以检测TPO-ab、TG-ab等
　　3.伴有并发症的甲亢，应该注意评价相关并发疾病或症状、体征的控制情况。
　　碘131治疗后甲减的表现及处理
　　1.表现：疲乏、嗜睡、体重增加、怕冷、抽搐、中青年女性月经量增加和便秘
　　2.甲功：甲状腺激素水平低于正常范围，即使TSH仍处于受抑状态，应考虑早发甲减
　　3.处理：左甲状腺素钠或甲状腺片替代治疗
　　碘131再次治疗及其他方案选择
　　1.3-6个月随访证实未缓解、疗效差或复发
　　2.对无效或加重，以及伴有并发症者可适当增加碘131剂量
　　3.多次应用碘131治疗无效或复发的少数难治性GD甲亢患者，应考虑手术治疗
　　——李香兰整理