砒霜不是毒药吗？怎么还可以用来治疗白血病

　　砷——其化合物三氧化二砷被称为砒霜，是一种毒性很强的物质。在临床上可作用于部分急髓白血病治疗方案的＂主力＂，  可以诱导早幼粒细胞白血病的凋亡，但是三氧化二砷实际上是需要加工制成静脉制剂。现在口服的砷剂是四硫化四砷，实际上跟砒霜还存在着差别。所以，患者需切记不可自行服用砒霜，严重会致死。
　　日前，由中山大学附属第一医院罗学群教授团队领衔，华南儿童急性早幼粒细胞白血病(APL)协作组共同完成的一项多中心研究成果发表在《美国血液学杂志》（Am J HEMATOL）上，为儿童APL的治疗提供了最新的循证医学依据，使儿童APL的治疗向前迈进了一大步。
　　自2011年起，82名纳入研究的患病儿童，采用砒霜作为主药，配合维甲酸、诱导期1次化疗等专属儿童的治疗新方案，治愈率100%。
　　成果应用于临床，改变了以往儿童APL治疗只能参照成人方案的情况，降低治疗合并症、死亡率，还将住院时间缩短20多天。据估算，每年将有约1500名急性早幼粒细胞白血病儿童患者受惠。
　　「经典毒药」 砒霜可以用来治疗白血病吗？
　　医学的神奇正在于此，可以化毒为药。
　　明明是毒药，为何砒霜偏偏能治白血病？
　　专家指出，医学研究证实，急性早幼粒细胞白血病的患者，在基因的第15条、第17条染色体发生了异位，导致恶变细胞疯长，而砒霜、维甲酸就像是靶向药物，各自针对一段异位，可使异位点无法结合到一起，产生癌性蛋白减少，恶变细胞因而凋亡。此外，砒霜还能导致恶变细胞程序性死亡。
　　化疗的作用，是针对肿瘤系干细胞，诱导分化从而＂断掉生机＂。
　　至于担心砒霜会毒死人？专家笑言，按口服剂量，起码要一次性吃下数百片，才可能中毒死亡。
　　新闻一：陈竺院士连发两篇PANS文章，探索中药治疗白血病之路。两项文章分别是2009年2 月10日发表的＂硫化砷和伊马替尼对慢性粒细胞白血病协同作用的系统生物学研究＂以及 2009年2月18日发表的＂全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗新发急性早幼粒细胞白血病 （APL）的长期临床疗效和安全性研究＂。
　　2016年12月5日，在美国圣地亚哥会议中心当地时间下午1:30，美国血液学会(ASH)将本届欧尼斯特·博特勒奖授予上海交通大学附属瑞金医院、上海血液学研究所的陈竺教授和巴黎圣路易医院的Hugues de Thé教授，以表彰他们在急性早幼粒细胞白血病(APL)基础和临床研究中所取得的突出成就。
　　欧尼斯特·博特勒演讲和奖项(The Ernest Beutler Lecture and Prize)是以ASH原主席Ernest Beutler名字命名的，该奖项表彰在转化医学研究中有重大进展成就者,在同一主题下由两部分演讲组成,获奖者一位介绍基础科学进展，另一个介绍临床科学或转化医学成就。
　　今年的欧尼斯特·博特勒奖颁发给陈竺教授及Hugues de Thé 教授是缘于他们在急性早幼粒细胞白血病(APL)基础和临床研究中所取得的突出成就。
　　急性早幼粒细胞白血病曾是一种极为凶险，死亡率很高的恶性血液疾病。陈竺教授团队应用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)对急性早幼粒细胞白血病进行联合靶向治疗，使得这一疾病的五年无病生存率跃升至90%以上，达到基本＂治愈＂标准。
　　同时,从分子机制上揭示了ATRA和砷剂是如何分别作用于急性早幼粒细胞白血病致病分子PML/RARα，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗的目的。这是一项真正的结合临床医学与基础生物学的研究，是东方传统医学和西方医学结合的典范,开启了在恶性血液疾病中转化治疗的重要篇章。ASH 会议的新闻日报(News Daily)赞誉这一工作是＂实验桌到临床转化医学概念的遗产和框架性成果＂。
　　 陈竺主要成就
　　在人类白血病的研究中，对阐明全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的细胞和分子机制做出了重大贡献，提出的白血病＂靶向治疗＂观点，为肿瘤的选择性分化、凋亡治疗开辟了全新的道路，得到国际学术界的高度评价。作为主要负责人之一主持我国人类基因组研究计划的运筹、组织和管理工作，组建了我国第一个国家级的基因组研究中心—国家人类基因组南方研究中心以及上海系统生物医学中心，领导展开和推动了该领域研究的发展。
　　在国际著名刊物如《PNAS》、《BMBOJ》、《J Exp Med》、《JCI》、《Blood》、《Am J HumGenet》、《Oncogene》、《Leukemia》等以及国内核心刊物发表论文300多篇，引证数达9400余次。获得国家自然科学二等奖二项，三等奖一项;国家科技进步二等奖一项;卫生部、国家教委和上海市科技进步一等奖各一项;获何梁何利基金科学技术奖、法国全国抗癌联盟卢瓦兹奖、＂求是＂基金青年科学家奖、长江学者成就奖一等奖等多个奖项。获得法国政府颁发的＂法兰西共和国总统骑士荣誉勋章＂。还被法国国家健康和医学研究院(INSERM)授予国外学者特殊贡献大奖。
　　新闻二：《自然》杂志发表文章指出，对科学家来说，中药是如此地＂难以下咽＂，中药仍然 笼罩在知其然不知其所以然的神秘面纱下。借助于典型的还原法，研究人员希望寻找出治疗特 定疾病的中药配方中的某种关键组分，但类似青蒿素的成功例子少而又少。文章呼吁用一种全新的科学方法来研究中药。
　　中西医结合血液病学专家张亭栋教授，中国工程院院士、呼吸病学与危重症医学专家王辰教授，获得2019年度＂吴阶平医学奖＂。
　　据悉，＂吴阶平医学奖＂是中华人民共和国科学技术部批准，吴阶平医学基金会管理的全国性医疗卫生行业奖，每年评选颁发一次，每次获奖者不超过2人。
　　张亭栋毕业于哈尔滨医科大学，他是使用砒霜(三氧化二砷)治疗白血病的奠基人，被认为是有希望获得诺贝尔生理学或医学奖的中国大陆学者之一，重点研究领域是血液病。
　　和屠呦呦一样，张亭栋也是无博士学位、无留学经历、无院士头衔的＂三无＂教授，但他开创的白血病砒霜疗法，让公众再一次感受到中医的神奇魅力。
　　除本次吴阶平医学奖外，张亭栋教授还于2011年获葛兰素史克中国研发中心＂生命科学杰出成就奖＂，2012年被评为全国优秀科技工作者，2015年获得求是杰出科学家奖。
　　新闻三： 厦门患者陈~~~今年14岁。2005年9月，他突然发烧，一连数日，吃退烧药体温也 降不下来，到医院检查，医生说是白血病，建议到省医院治疗。医生确诊为急性早幼粒细胞白 血病。幸运的是，陈~~挺过了难关。目前，他的病情比较稳定，但仍需长期化疗。每个疗程 要连续28天注射三氧化二砷，也就是砒霜，然后口服2个月的药，一疗程结束后就到省医院复 查，调整治疗方案。
　　砒霜是传统中医学中重要的组成部分，我国对此的药用价值也早有研究，在最早一个治疗淋巴结核中医老方子中有含有砷、汞和蟾毒等多种剧毒物质，有一位叫张亭栋医者发现此药方中的砒霜，也就是三氧化二砷，是该方中唯一有效的治疗性分子。
　　通过后续我国医学者的不断努力参与医学研究，可以肯定的是三氧化二砷（砒霜）确实有一定的治疗意义。但需要注意的是，砷剂治疗白血病并不是来者不拒，而是针对APL类型的白血病病友，砷剂是其一线治疗方案。
　　砒霜入药，在中国有几千年的历史了，有报道说在甲骨文里就有关于砒霜的记载。现在来说， 医学和科学界都认为砒霜之所以对白血病有治疗作用，主要是因为砒霜里含有一种化学元素， 名字为砷。中药里含有砷的很多，常见的有两种化学叫三氧化二砷，在中药里叫砒霜；还有一 种现在叫二硫化二砷，中药叫雄黄。无论是砒霜还是雄黄都是古代比较常用的中药，但从文献 中看，这两种药都以外用为主，如果口服要严格控制用量。比如我学习用的《中药学》里面关砒霜和雄黄的现代故事
　　在历代＂本草＂里，砒霜和雄黄都是大毒之品，而且二者都是砷剂，古人应该不会想到，当代的几个中国血液病医生竟然＂化腐朽为神奇＂，把它们搬到了现代医学的舞台，成为战胜＂急性早幼粒性白血病＂（APL... ＂雄黄＂有望治愈白血病 ＂雄黄＂有望治愈白血病。北京大学人民医院血液病研究所一项长达6年之久的研究成果显示，四硫化四砷(中药雄黄的主要成分)可成功治疗急性早幼粒细胞。
　　砒霜的用量规定为：外用适量，研末撒，调敷或入膏药中贴之。内服每次0.002~0.004克， 入丸散。教科书中引用很多古代文献，文献里提到很详细的关于砒霜的用法，比如不能经火 等。从这些记载可以看出古人对砒霜的毒性有很深刻的认识。
　　用砒霜治疗白血病是从上个世纪八十年代开始的。比较公认的开创者是哈尔滨医科大学第一附属医院的，张亭栋教授，他通过制作砒霜针剂，静脉输入人体，在急性早幼粒细胞白血病患者 身上获得奇迹。但由于学界的偏见以及一些不可知的因素，该方法一直未引起重视。
　　周晋，哈尔滨医科大学附属第一医院教授，继承了张亭栋的成果，大力推广了亚砷酸在急性早幼粒细胞白血病中的应用，并在此基础上解决了多项相关的临床难题，创立了＂亚砷酸持续缓慢静脉输注法＂，基本解决了其治疗急性早幼粒细胞白血病中高白细胞血症等临床难题；并完成了＂三氧化二砷（ATO）口服缓释颗粒及其制备方法＂等创新成果。
　　周晋发表SCI收录文章30余篇；获省、部级科研奖项10余项；获国家专利9项，其中国家发明专利1项。
　　1994 年，在一次学术会议上，陈竺得知此法，并决定试一试。经过试验，陈竺等人发现砒霜确实可用于治疗白血病，并且取得良好的效果。用砒霜治疗复发性早幼粒白血病取得了成功，这些 工作的系列论文发表在美国的《血液》期刊上。后来陈竺带领一大批人对此进行深入研究，后来发现由雄黄、青黛、丹参、太子参组成的复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病有很好的疗效。可问题是，这些药物虽然对白血病有效，但其治疗作用机理并没有人能够用现代科学来解 释。经过多年以及进一步研究，得出了可喜的研究成果，于是就有开篇所说的那些文章发表在美国 《国家科学院院刊》上。
　　目前的血液科临床上， 结合全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）对APL进行联合靶向治疗 的5年无病生存率可以达到90％以上，从分子机制上可以看出ATRA和砷剂作用于APL致病分子PML/RARα，将白血病细胞诱导分化和凋亡，从而达到疾病治疗的目的。
　　这一治疗方案强调了中医中药在白血病治疗理念和实践方面的重要启迪 ，利用精准医疗，现代医学能够快速的识别出适合使用砷剂治疗的人。
　　目前此药可以通过口服，也可以通过注射。个体状态好的病友可以在医嘱的指导下进行口服吸收。而状态不佳，吞咽困难的患者，则可以通过注射来达到治疗的目的。
　　美国FDA批准了三氧化二砷（中药砒霜）注射液联合维甲酸一线治疗成人急性早幼粒细胞白血病（APL）患者，但事实上，静脉注射砒霜固然疗效好，但中国已经最新开发出口服砒霜药物。
　　中期分析已经发现口服砒霜与注射相比，效果一样，甚至效果更好：可以带回家吃，极大减少了住院时间，家庭负担大减，医疗费用也大大降低。
　　入组儿童治愈率100%
　　研究从2011年开始，直到2017年底、2018年初才终止入组，最终82名APL儿童纳入研究治疗，设计了按儿童特点的治疗方案，治愈率100%。最终成果于今年8月31日发表于国际著名医学期刊《美国血液学杂志》。
　　研究团队应用的儿童方案是，在治疗第一阶段增加诱导期，一次性采用米托蒽醌进行化疗，非高危儿童患者按体表面积打一次，剂量为10毫克／平方米；高危儿童患者则是连打三天，剂量为7毫克／平方米。
　　如此治疗后，诱导分化综合征的发生率仅为2%，要知道，之前儿童用成人方案的该征发生率可高达80%~100%！白细胞增幅降低了，入组患儿无一死亡，否则死亡率可达20%。
　　该项研究同时还证实，口服砒霜与静脉砒霜疗效相似，但感染等并发症发生率明显较低，住院时间明显缩短了20多天，多数可在家服药治疗。
　　目前，最长的患儿愈后生存期为6年多，最短的也1年了，一般而言，急性早幼粒细胞白血病（APL）治愈5年就不会复发。
　　最后，需要北京血液病专家史淑荣主任提醒大家的是，并非市面上普通的砒霜可以治疗白血病！而是通过去硫等工艺后，化毒为药治疗白血病。因此，确诊白血病的病友一定要严格遵循医嘱治疗，切勿自行抓药服用，以免延误治疗！