揭秘荔枝病荔枝病到底是怎么回事？是如何发生的？

　　希望以此系列文章结束20年来国内广泛流传的有关荔枝病的伪科普。
　　这是揭秘荔枝病系列文章的第四篇，原本安排介绍荔枝病在我国发病的动态变化，强调荔枝病主要是营养不良年代发生在营养不良儿童的一种＂穷病＂。
　　有心急的网友却抱怨说，你都写三篇一万多字了，也没有说出荔枝病到底是咋回事嘛。
　　好吧，我们就提前剧透一下荔枝病到底是怎么回事，又是如何发生的。 荔枝病，吃荔枝相关的病理性低血糖症
　　说起来其实也简单，所谓荔枝病不过是与大量吃荔枝相关的病理性低血糖症。
　　在印度，荔枝病被确定为＂荔枝相关的低血糖脑病＂。荔枝病发现之旅
　　但是，探索荔枝病这一真相的过程却并不简单。
　　＂荔枝病＂在包括我国南方在内的南亚和东南亚地区流行数十年（或者更久），直到最近每年仍造成印度、孟加拉国、越南等国家数百名儿童死亡。
　　比如，仅在印度，2019年就又造成154名印度儿童因此死亡。
　　因此，说荔枝病能造成大量儿童死亡绝不是危言耸听。
　　就是这种危害巨大的疾病在上述地区长期流行却一直没有弄清楚到底是一种什么样的疾病，以至于在＂维基＂上有人将其列为世界三大神秘疾病之一。
　　所幸，这种疾病终于在2017-2018年间被印度和美国疾病控制预防中心联手进行的大型调查研究窥探到了最终的真相。
　　揭开荔枝病神秘面纱的是2017年4月发表在《柳叶刀·全球健康》上一篇标题为《Association of acute toxic encephalopathy with litchi consumption in an outbreak in Muzaffarpur, India, 2014: a case-control study》的病例对照研究。
　　文章中将荔枝病命名为＂大量吃荔枝相关的急性中毒性脑病＂。
　　然而，这并没有给荔枝病盖棺定论。
　　文章发表后，印度儿科学会的主席就强烈反对这一说法，并对此做了的批评。
　　但是，证据面前，目前各方基本达成了共识，2017年9月发表在《柳叶刀·全球健康》上的一篇述评文章将荔枝病确认为＂荔枝相关的急性低血糖脑病＂。
　　2018年2月发表在《印度国家科学院学报·B卷:生物科学》上的题为《荔枝相关的低血糖脑病:印度描述的一种新的儿童疾病》的综述为荔枝病数十年的探索之旅画上了句号。
　　不过，笔者个人认为，将荔枝病定义为＂荔枝相关的低血糖脑病＂似乎并不准确。
　　因为，如果大量吃荔枝发生了严重低血糖，在没有发展到脑病阶段就被发现，及时治疗中断了疾病发展过程，能算是荔枝病吗？
　　如果算是，那么，＂荔枝相关的低血糖脑病＂这个疾病名称并不能概括这种病理状态。因而，将荔枝病称为＂荔枝相关的病理性低血糖＂似乎更准确一些。
　　重要的是，＂荔枝相关的病理性低血糖＂不仅能反映荔枝病的本质，也暗示了荔枝病是如何发生的。
　　在上一节揭秘荔枝病：我国曾接近荔枝病真相，打了当下荔枝病伪科普的脸一文中，笔者曾介绍我国早期的调查研究基本上确认荔枝病就是大量吃荔枝导致的低血糖脑病。
　　当时为什么没有能够揭开最后的真相呢？
　　原因在于没有找到荔枝病低血糖发生中的一个关键因素，就是大量吃荔枝是如何打破人体血糖稳态的调节机制，导致血糖水平可以无限制降低的病理状态的 。血糖水平稳态的调节
　　葡萄糖是人体维持生理活动的基本燃料；同时，也是维持体液渗透压平衡的重要物质。
　　因此，体内（血液中）葡萄糖不能耗尽 ，而是必须维持一定的浓度范围，这叫血糖的稳态。
　　血糖水平由胰腺胰岛分泌的两种激素通过负反馈机制进行调控。
　　胰岛内有专门负责监测血糖水平的细胞。
　　当餐后血糖浓度升高，胰岛β细胞接收到信号会释放胰岛素通过促进葡萄糖的利用，同时通过促进糖原（肝脏和肌肉）合成，以及脂肪的合成将剩余的葡萄糖加以储藏，血糖浓度就会出现下降。
　　随着血糖浓度的下降，胰岛素的分泌也几乎同步下降。
　　当血糖浓度降低到一定水平，就会刺激胰岛α细胞释放胰高血糖素，促进血糖浓度升高。
　　胰高血糖素升血糖有两个途径：
　　一个是快速反应途径，即指令肝糖原裂解为葡萄糖，并释放进入血液补充血糖；
　　另一个是通过将脂肪和蛋白质等非碳水化合物分解的产物转化成葡萄糖来补充血糖，这个过程称为糖异生。
　　白天三餐之间短暂的空腹期，血糖主要通过第一种途径补充；夜间较长时间的空腹期则两个途径双管齐下来维持血糖浓度处在一个较低但稳定的水平。
　　即使长时间禁食，没有外源性葡萄糖补偿，人体通过糖异生仍然可以维持血糖水平的稳定，不至于发生病理性低血糖造成损害或死亡。 荔枝病的病理性低血糖到底是如何发生的？
　　糖异生的原料，主要甚至说绝大部分是脂肪分解产生的甘油和丙酮；只有很少部分来源于蛋白质分解产生的丙氨酸通过丙酮糖异生途径做＂贡献＂。
　　而荔枝病之所以发生，正是由于部分品种的荔枝 中含有某些毒素成分，破坏了脂肪分解过程中被称为β氧化的环节，导致脂肪分解受到抑制，不能为糖异生提供原料，打断了人体维持血糖稳态的生理性调控机制。
　　这样，无论血糖浓度下降到多么低的水平，体内胰岛素被抑制到多么低，胰高血糖素分泌如何增加，都不能刺激通过糖异生途径补充血糖。
　　具体而言，某些品种的荔枝中，尤其是未成熟的荔枝中，含有较大量次甘酸A（HGA）和/或亚甲基环丙基甘氨酸(MCPG)，这两种氨基酸都可以抑制脂肪β氧化和糖异生，从而打破空腹状态下人体维持血糖稳态的调节机制，最终导致血糖水平可以没有下限的降低，即发生病理性低血糖。
　　更具体地说，HGA的毒性是由其代谢产物亚甲基环丙基乙酸（MCPA）介导的。MCPA主要是限制了辅酶因子辅酶a和线粒体脂肪酸β-氧化所需要的肉碱的供应，从而抑制了长链脂肪酸向线粒体的转运，相当于工业生产中的原料运不进生产车间，自然生产不出产品 ，从而导致脂肪氧化中断，糖异生过程只能巧妇难为无米之炊。
　　MCPG的作用与MCPA相似，但不完全相同。
　　MCPG诱发的低血糖伴随低酮血症(血液中葡萄糖和酮体浓度均处在极低的状况)，而HGA诱发的低血糖伴随高酮血症。
　　不同荔枝品种中含有上述两种毒素的量不同，因而具有不同的导致低血糖的毒性。有些荔枝可能根本不含或含有很少量的上述毒素，吃再多也吃不出荔枝病。
　　因此，要想从根本上消除荔枝病，选取或者通过转基因技术培育低毒荔枝品种才是终极的解决之道。
　　荔枝吃出荔枝病的另一个因素是，荔枝病几乎全部发生在营养不良年代（地区）营养不良 的幼儿，这些幼儿原本就营养不良，肝糖原储备不足；长时间（一般连续几天）大量吃荔枝会明显抑制食欲，干扰正常进食，进一步减低肝糖原的储备。
　　如果大量吃荔枝的当天晚上跳过晚餐，相当于空腹低血糖状态直接入睡，肝糖原储备不足更容易耗竭，加上荔枝中降血糖毒素的作用，三管齐下就容易导致病理性低血糖的发生；血糖降低到不能为脑细胞提供基本的能量时，脑细胞失能，就会出现脑水肿，最终导致低血糖脑病的发生。