小靶点，大作用！胃癌靶向药汇总

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　　我国胃癌患者在发现患病时往往已经是晚期，难以通过手术进行根除,而此时 靶向治疗则在晚期胃癌的治疗中发挥着关键的作用。
　　2010年开展的ToGA研究将靶向治疗正式带进了HER2阳性胃癌患者的治疗方案中。随着精准治疗研究的不断深入，越来越多的靶点被发现，为胃癌靶向治疗带来了新的思路。
　　现阶段，胃癌治疗的靶点及其相应的靶向药物有哪些呢？
　　靶点一
　　HER-2
　　01   曲妥珠单抗
　　作用于HER-2的胞外区，对HER-2的激活可以进行抑制，干扰了HER-2介导的信号通路，以此消灭肿瘤细胞。
　　ToGA研究采用曲妥珠单抗联合一线化疗方案 治疗HER-2阳性胃癌患者，结果显示患者的OS、PFS均明显获益。曲妥珠单抗已被中国国家药品监督管理局（NMPA）获批 用于治疗HER2阳性转移性胃癌。
　　02   DS-8201
　　DS-8201是新一代抗体药物偶联物，靶向HER-2，是人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与一种新型拓扑异构酶抑制剂的结合体 ，利用靶向目标传递细胞毒制剂进入肿瘤细胞内，从而杀灭肿瘤细胞。
　　DESTINY-Gastric01随机II期试验选择了HER-2阳性晚期胃癌患者进行随机对照研究，分别采用DS-8201与单纯化疗治疗，结果发现，DS-8201治疗组整体缓解率（51.3%） 明显高于化疗组（14.3%），中位OS（12.5个月） 明显优于化疗组（8.4个月）[3]。
　　由于表现出色，2021年FDA批准 DS-8201用于HER-2阳性胃癌的治疗。
　　03   注射用纬迪西妥单抗（RC48）
　　这是我国的首个自主研发的ADC药物，利用内吞作用进入癌细胞，进而杀灭癌细胞，对HER2癌细胞亲和力强。
　　在2020ASCO年会，由沈琳教授牵头的关于RC48研究显示，对既往接受二线治疗的HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者，其ORR为23.6%，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.5个月[4] ，具有显著的疗效，除了HER2高表达的患者适用，HER2低表达（IHC2+/FISH-）的患者一样适用，适用人群范围更加广泛。
　　04   帕妥珠单抗
　　主要针对HER-2二聚化结构域，与HER-2过表达关系不密切，更适用于HER-2弱表达的胃癌患者。关于曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗HER-2阳性胃癌的研究正在开展中。
　　靶点二
　　VEGF
　　01   阿帕替尼
　　主要特异性作用于VEGF2，有III期研究显示该药物用于化疗难治性晚期、转移性胃癌及胃食管结合部癌，患者的mOS及mPFS获得明显改善。我国已批准 该药物可以用于晚期胃癌或胃食管结合部癌的二线治疗[5]。
　　02   雷莫卢单抗
　　这属于一种人类IgG1单克隆抗体，可阻滞血管内皮生长因子受体2，抑制了血管生成，从而杀灭肿瘤细胞。
　　全球性III期RAINBOW试验显示，单克隆抗体药物雷莫卢单抗可改善一线治疗后进展的转移性胃癌患者的总生存。
　　靶点三
　　EGFR
　　在EGFR通路，其靶向药物主要有两大类：抗EGFR单克隆抗体、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。
　　TKIs主要有厄洛替尼及吉非替尼，但根据相关临床研究结果表明二者在胃癌的治疗中，患者均无明显获益。
　　相反，部分抗EGFR单克隆抗体在胃癌患者中显现出一定疗效。
　　01   西妥昔单抗
　　这是一种人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，利用抗体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。
　　有Ⅱ期试验显示，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗转移性胃癌 ，患者的获益明显，相关研究显示，RANK/RANKL通路激活会影响西妥昔单抗的耐药[1]。
　　02   尼妥珠单抗
　　尼妥珠单抗利用抗体和补体依赖细胞毒性杀伤肿瘤细胞，可以阻碍肿瘤细胞新生血管生成，是我国第一个以EGFR为靶点的药物。
　　有Ⅱ期临床试验证明，尼妥珠单抗联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的疗效不明显，患者的mPFS及mOS无显著改善，而对EGFR2+、3+的胃癌患者则有效 ，由此可见，EGFR中高度表达的胃癌可能更适用尼妥珠单抗，但是EGFR高表达的胃癌患者能否在应用仍需大型临床研究验证[2]，尚未 存在指南推荐尼妥珠单抗可用于胃癌的治疗。
　　靶向药物常见副作用及应对措施
　　俗话说，是药三分毒！靶向药物虽然可以有效地杀灭肿瘤细胞，但是也存在一定的不良反应。那么，靶向治疗常见的不良反应有哪些呢？
　　01  皮肤不良反应
　　皮肤不良反应包括皮疹、瘙痒、干燥、痤疮等，一般都不严重，停药可自行消失，注意不要抓挠，不要使用碱性肥皂，以免加重皮肤瘙痒，可以使用维生素e保湿乳滋润皮肤。
　　02  腹泻
　　腹泻一般发生在服用靶向药的2-3周内，和皮疹一样，腹泻也属于靶向药常见的不良反应。
　　对症处理 ，常用的治疗腹泻的药物有易蒙停和泄特灵。对于中重度腹泻患者，可以给予易蒙停首次剂量4mg,维持剂量2mg，直到腹泻停止。 饮食治疗 ，在药物治疗的基础上，还应该在日常饮食上加以注意。腹泻患者应该避免吃那些辛辣、油腻等刺激性的食物，以免加重腹泻。 如果处理后仍不能缓解，可以询问医生能否减量或者停药。需要注意的是，对于高龄患者（尤其是80岁以上的老人），出现腹泻应该给予更大的关注，必要时可进行全身治疗。
　　03 口腔黏膜炎
　　口腔黏膜炎发病率较高，严重时会影响患者进食，给患者带来了很大的痛苦。
　　症状轻微的患者可以不用治疗或者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次； 有疼痛感但仍可以忍受的患者可以每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次，每日口服红霉素250-350mg或米诺环素50mg，一般靶向药无需减量。 情况十分严重应及时告知医生，进行调整。
　　END
　　精准治疗现在已经成为胃癌治疗的重要思路，靶向治疗作为精准治疗中重要的方案，寻找新靶点，根据患者的基因特征和分子分型来筛选相应的靶向药物，给予患者个体化治疗，成为了胃癌靶向治疗的必然趋势。
　　责任编辑：胃癌康复君
　　封面图片来源：摄图网
　　参考文献
　　[1]王立辉,杨静玉,吴春福.胃癌信号转导通路治疗靶点的研究进展[J].中国药理学通报,2007,23(2):147-150.
　　DOI:10.3321/j.issn:1001-1978.2007.02.003.
　　[2]尹磊,魏云海,孙燕来.肿瘤转移新靶点HOTAIR与胃癌生物学行为的研究进展[J].实用医学杂志,2018,34(19):3155-3158.
　　DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2018.19.001.
　　[3]https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets
　　[4]A phase II study of efficacy and safety of RC48-ADC in patients with locally advanced or metastatic HER2-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancers.
　　DO - 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4560
　　[5]https://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/007196.html
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