危险！前列腺癌也能遗传，如何降低自己的患癌风险？

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　　说到前列腺癌，很多人可能认为这是一种很＂良性＂的恶性肿瘤，相对于肺癌、肝癌、胃癌等恶性肿瘤的预后要好很多。
　　举例来说，2003年，66岁的美国国务卿鲍威尔查出早期前列腺癌，手术治疗后仍然健在。2012年，82岁的＂股神＂巴菲特，查出有早期前列腺癌，时至2021年5月2日仍然照常如期召开一年一度的股东大会。
　　的确，美国前列腺癌的5年和10年生存率基本都在97%以上。而在中国，前列腺癌的五年生存率2000-04年为58%，2010-14年也仅上升至69% 。这一数据与中国人常规体检欠缺、对这一疾病的重视不足、诊治方法相对不足有关。至于前列腺癌的遗传性，大家可能更陌生。
　　图片来源：网络，侵删
　　说到癌症也能遗传，大家最熟悉的可能是好莱坞影星安吉利娜·朱莉， 她的家族有 BRCA1 基因的遗传突变， 她母亲和姐妹很早就得了乳腺癌，她因此先后切除了自己的双侧乳房，卵巢和输卵管。
　　事实上，BRCA突变不仅与乳腺癌、卵巢癌的发病相关，而且也与前列腺癌相关，这些年来前列腺癌研究的重大发现就是证实这一肿瘤的发生与遗传性DNA修复基因突变（包括BRCA突变）存在一定的关系。下面我们就来聊聊前列腺癌的遗传风险和预防措施。
　　１、前列腺癌相关遗传易感基因
　　研究显示，携带 BRCA1 者发生前列腺癌的几率与没有携带此突变的几率基本相似，携带 BRCA2 者在65岁之前患有前列腺癌的几率超过1/3，突变者发病的年龄与没有突变者相比较提前10年左右。 家族中有人携带突变 BRCA2 基因的话，那么他患前列腺癌的风险是普通人群的4.65倍，若自己携带，则65岁前患前列腺癌的风险是普通人群的7.33倍。
　　图片来源：澎湃新闻（这种癌症可能在家族中代代相传，怎样打破这一恶性循环？）
　　当然前列腺癌相关的遗传易感基因并非仅有 BRCA1/2 两个基因，研究发现其它DNA损伤修复通路相关基因（包括 BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、 CDK12、RAD51C、RAD51D、BRIP1、ATR、NBN、MRE11A、FAM175A、EPCAM）也会导致前列腺癌遗传风险增加。据研究报道，在转移性、高风险和低风险前列腺癌患者中携带胚系DNA损伤修复通路基因突变的比例分别为11.8%，6.0%和2.0%。一项中国人群316例前列腺癌的易感基因检测结果显示，携带胚系DNA损伤修复通路18个基因突变的比例为9.8%，其中位列前茅的重复出现的突变基因为  BRCA2 出现20次，占比6.3%,  BRCA1、ATM、GEN1、MSH2、MSH6 各出现2次，占比0.63%。该研究团队将人数扩大到1003例中国前列腺癌患者，检测数据显示，总致病突变率为9.7%，其中 BRCA2 出现占比5.2%,  BRCA1  0.4% 、HOXB3  0.5%。进一步的跟踪随访数据证实，这些 含有DNA损伤修复通路基因胚系致病突变的患者相对于其他患者预后相对更差 （中位进展时间 8.3个月 vs 13.2个月，风险比 2.37, p值<0.001）。
　　还有研究报道，在家族性前列腺癌患者中，发现西方人群中存在HOXB13基因致病突变（主要为氨基酸84位甘氨酸变为谷氨酸G84E）；但是基于中国人群前列腺癌的研究数据，在671例受检者中仅有3例携带HOXB13基因突变（P=0.027），且突变为G135E而非高加索人中的G84E位点。HOXB13基因的检测并无明确的治疗指导作用，但对直系家属具有肿瘤风险评估价值。这些研究也提示中国人群前列腺癌患者胚系突变谱以及遗传风险与国外人群存在差异。
　　综上所述，基因检测对于携带胚系基因突变患者家属的肿瘤发病风险的评估具有重要作用，同时也对患者本人的预后具有提示作用，后面还会提到，携带这些突变的患者治疗决策上也有不同。因此，进行前列腺癌的遗传风险检测也写入了美国的权威国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《NCCN指南》和2017年＂遗传性前列腺癌综合遗传评估工作框架＂，简称《费城共识》。中国自2018年首次初版《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》，每年也在根据最新研究成果和临床进展更新该指南与共识，每年的共识也明确 推荐根据基因检测结果进行遗传咨询和风险评估 。
　　2、前列腺癌遗传风险检测
　　了解了这些遗传易感基因的存在和检测的重要性，我们来了解下：
　　1、具体谁需要进行检测？
　　通俗来说，具有 1. 遗传性乳腺癌及卵巢癌、遗传性前列腺癌、林奇综合征等明确家族史的男性；2. 有可疑或不详家族史，经充分遗传咨询后评估推荐；3. 已患前列腺癌，肿瘤组织检测发现遗传易感基因突变，未进行胚系验证；4. 前列腺导管内癌以及导管腺癌，高风险及以上、局部进展或转移性前列腺癌患者应接受前列腺癌遗传基因检测。
　　2、检测什么内容？
　　需要检测的基因推荐如下：1.  BRCA1/BRCA2 基因（主要导致遗传性乳腺癌及卵巢癌综合征，也可导致前列腺癌风险增加）；2. HOXB13 基因（主要引起遗传性前列腺癌综合征）； 3. 其它DNA损伤修复通路基因 ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、CDK12、RAD51C、RAD51D、BRIP1、ATR、NBN、MRE11A、FAM175A、EPCAM （和林奇综合征以及多种癌症发生风险提高相关）。
　　3、如何进行检测？
　　因为需要检测的基因和位点数目众多，二代测序技术（Next Generation Sequencing, NGS）是目前最适用的基因检测技术。针对遗传风险评估的检测，可以使用受试者的血液（优先考虑）、唾液、口腔拭子等样本可进行胚系变异检测。
　　3、检测结果解读及后续预防
　　基因变异检测的结果需要专业人士进行解读，并不是每个突变都会导致基因功能缺失，引发致癌风险。参照《ACMG及AMP序列变异解读标准和指南（2015版）》，可将基因变异分类根据致病性分为5类：
　　5类：致病性；
　　4类：可能治病性；
　　3类：意义未明；
　　2类：可能良性；
　　1类：良性。
　　只有分为5类和4类的突变检测结果才能称为阳性。
　　如果检测结果为阳性，即遗传基因检测发现胚系致病变异，那是否要像朱莉切除乳腺那样去切除前列腺呢？目前不建议，因为如文章开始所述，前列腺癌是一种进展非常缓慢的肿瘤，即使不治疗，平均病程也能达10年左右，完全可以通过常规体检发现后再进行积极治疗。 最新的2020年版中国前列腺癌患者基因检测专家共识推荐BRCA1/2胚系突变的携带者从40岁起每年行基于前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）的前列腺癌筛查。 而且针对这类基因变异的前列腺癌患者，FDA前不久已经批准了两款特效靶向药物能进一步改善前列腺癌的生活质量和预后，因此，无需为预防发病而切除前列腺。
　　如果检测结果为阴性，即使不携带易感基因也非万事大吉。在美国，前列腺癌是男性发病率排名第一的癌种，在中国，随着生活方式的改变，前列腺癌的发病率近年呈现逐年升高的趋势。 因此，保持规律性生活和健康饮食，加强体育锻炼，不吸烟，不酗酒，多食用绿叶蔬菜、水果和豆制品，40岁后定期检查，有病及时治疗，就能最大程度地降低生活环境造成的风险因素。
　　4、前列腺癌靶向药物及检测产品
　　上文提到，如果基因检测为阳性，不建议切除前列腺，但建议每年进行前列腺癌筛查。及时筛查的话一般即使患癌早期就能发现。
　　前列腺癌不同病程阶段应该如何治疗呢？一般来说，对于早期前列腺癌患者可采用根治性治疗方法，包括根治性前列腺癌切除术、根治性外放射治疗。对于中期前列腺癌患者一般采用综合治疗方法，如手术+放疗、内分泌治疗+放疗等。对于晚期前列腺癌患者，一般先采取内分泌治疗，包括去势治疗（手术去势或药物去势）和抗雄激素治疗或去势+抗雄激素治疗。但几乎所有患者最后都会发展为去势抵抗性前列腺癌。如果基因检测为阳性的前列腺癌患者最终发展为去势抵抗性前列腺癌，也不用害怕，因为已经有针对DNA损伤修复通路突变的靶向药物获批！
　　这类药物统称为PARP抑制剂。在携带BRCA有害突变的患者的癌细胞内，BRCA蛋白是缺失的，因此癌细胞这种基本的修复机制无法完成。癌细胞如果想要存活，就必须依靠一种替代性的应用PARP酶的DNA修复通路。如果PARP酶被PARP抑制剂抑制了，那么，BRCA缺失的癌细胞会因DNA异常无法修复而死亡，这个过程被称为协同致死作用。而正常细胞因为没有BRCA蛋白的功能缺失不受影响。基于这一原理，PARP抑制剂对BRCA突变的肿瘤有较好的抑制作用。
　　2020年5月15日，FDA加速批准卢卡帕利（Rucaparib）用于治疗预先接受过雄激素受体靶向疗法和紫杉烷类化疗的BRCA突变（胚系和/或体系）转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。5月19日，FDA批准了奥拉帕利（Olaparib）用于治疗既往接受过恩杂鲁胺（enzalutamide）或阿比特龙（abiraterone）治疗的同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。很快，美国前列腺癌NCCN指南2020V2更新版将奥拉帕利二线治疗HRR突变的mCRPC患者的推荐等级从2B级提升至1级。
　　随着两款药物的获批以及NCCN指南的推荐，PARP抑制剂成为晚期前列腺癌的标准治疗方式之一。针对包含BRCA1/2等基因在内的HRR基因的检测也成为PARP抑制剂用药之前必不可少的环节。基于二代侧序的基因检测流程比较复杂，包括从样本获取及处理、核酸抽提、文库构建、上机测序、数据分析、变异解读及临床检测报告出具等6个环节。 每个环节都包括相应的质控步骤，需在医院病理科、检验科或具有临检资质的第三方临检中心进行检测，优先采用国家获批的检测试剂盒才能保证检测质量。 目前基于二代测序技术获NMPA批准的肺癌常见靶向用药检测产品有10款，但检测胚系BRCA1/2基因的产品目前中国仅有艾德生物一家获得NMPA批准。检测HRR基因通路的产品目前还未正式获批，目前主要以院内LDT服务的形式进行检测。非常期待满足前列腺癌遗传筛查和诊疗需求的NGS检测产品能尽快获批，早日惠及前列腺癌患者！