辣椒是很多人的钟爱。 但是，吃辣椒后不仅口腔会感觉火辣辣地疼，第二天连屁眼都可能感觉到＂辣疼＂，甚至诱发痔疮发作和出血。 美国加州大学的科学家戴维·朱利叶斯正是凭借对该问题的回答分享了2021年诺贝尔生理学或医学奖。 有网友大感不忿： 这诺贝尔奖拿得也太简单了吧，不就是个＂上火＂嘛，咋就值一个诺贝尔奖了？物理学已经接近山顶，生物医学仍处在山脚 这诺贝奖拿得真的简单吗？ 几十年来，很多人总在反复说＂现代医学早已如此发达＂云云。 其实，医学远没有人们想象的那么高大上。 此前我说过这样一句话：＂物理学已经接近山顶，生物医学仍处在山脚＂。 触发我发此感慨的因素之一正是，到目前为止，看似高大上的医学甚至连我们是如何感知冷暖的生理学机制都没有完全搞清楚。 虽然早在1980年代，生理学教科书上就言之凿凿地写道，我们的身体分布着很多专门感知温度的＂感受器＂，可以感知不同温度的变化。 然而，直到1997年今年诺贝尔奖获得者戴维·朱利叶斯首次成功克隆辣椒素受体基因之前，所谓的＂温度感受器＂仅仅是一种假想出来的东东，医学对其中具体的分子机制几乎缺乏认识。 连看上去最平常的我们是如何感知冷暖的机制都稀里糊涂，我们能说医学如何如何发达吗？从辣椒素与热痛觉开始 生物生存依赖于对环境的适应。 所谓适应就是首先感知到环境的变化，然后做出相应的应对反应。 比如，感觉到冷了会有意识的加衣服以避寒；而在此之前，身体已经通过无意识的系统通过收缩皮肤血管减少热量的散失做出了自动性适应调节。 已知，生物对环境的适应性改变是由神经系统介导的。 尽管中医体系直到今天仍没有神经系统一席之地，科学的医学对神经系统早已有深入研究。 比如，两位科学家约瑟夫·厄尔兰格和赫伯特·加塞就因为发现不同类型的感觉神经纤维而获得1944年诺贝尔生理学或医学奖。 其中，有一类被称为c类感觉神经对辣椒素敏感，＂专门＂感知和传导辣椒素刺激产生的感觉，被称为辣椒素敏感神经。 研究发现，这一组感觉神经元的外周末梢不仅对辣椒素敏感，还可以被有害的化学、机械或热刺激激活，并产生神经信号上传到脑内产生疼痛感觉，并在局部介导炎症介质的释放产生炎症反应，因而这些神经被称为伤害性初级感觉神经。 辣椒素是辣椒和其他一些辛辣食物中的天然成分，早在1876年就已经有科学家从辣辣椒中分离并确认辣椒素是一种香草素，到1920年就已经发表了有关辣椒素结构的研究。 辣椒素是如何刺激神经产生＂火辣辣＂的感觉和介导产生炎症反应的呢？ 戴维·朱利叶斯领衔的加州大学科学家团队对此进行了不懈探讨。 我们知道，科学研究没有捷径可走，有的只是不断试错的笨办法。 朱利叶斯的团队从对疼痛、热和触摸有反应的感觉神经元中筛选出了数百万个可以表达的脱氧核糖核酸片段（cDNA）创建了庞大的基因文库，理论上讲其中至少应该有一种一种基因所表达的蛋白质会对辣椒素的刺激产生反应。 经过不断地试错，科学家终于发现了一个辣椒素敏感的基因，进一步的研究确定该基因编码的一种新的离子通道蛋白，当时命名为香草素1（VR1 ）受体。 后来的研究发现，该受体是一个被命名为瞬时受体电位受体（TRP）庞大家族的一个成员，是这个家族香草素受体分支第一个被发现的成员，因而最终被命名为TRPV1，俗称辣椒素受体。 体外实验研究发现，辣椒素受体对热刺激可以做出反应，可以被43℃的所谓伤害性温度激活，科学家敏锐地认识到他们发现了一种热感知受体，也就是很多人翻译成的人感受器。 随后的研究确定，这是一种跨细胞膜的阳离子通道受体，在受到相应刺激时可以打开通道，通过钙离子内流产生神经电信号，并上传到脑内产生热痛感觉。 尽管，最初是在大鼠脊髓背根神经节神经元中发现的，但已经确认TRPV1广泛分布在哺乳动物脑、肾、胰腺、睾丸、子宫、脾脏、胃、肠道、肺和肝脏等器官组织；却不是舌味蕾感知味觉的受体，从而确认辣椒的＂辣＂并不是一种味觉，而是一种伤害性痛温觉。 朱利叶斯团队的这一发现发表在1997年10月份的自然杂志上。 重要的是，TRPV1的发现并不是事情的终结，而仅仅是打开了通向生物温热和机械刺激生理机制研究的一扇门。 随后，有很多的科学家团队和实验室＂依样画葫芦＂，发现了数十个TRP通道受体，并通过生物工程技术制造各种不同TRP受体基因缺陷小鼠对这些受体功能进行测试。 其中，除TRPV1之外，最著名的是TRPM8受体，这种受体可以被质薄荷醇激活，最终确定为一种被寒冷激活的受体——现在已知，TRPM8在寒冷刺激尿频中发挥重要作用。不止是辣椒素、冷暖和疼痛 深入的研究发现，TRPV1和TRP受体都不是高度专一的选择性阳离子通道，而是可以被很多其他因素所激活，即可以感知很多刺激，其中既包括伤害性的刺激，也包括非伤害性刺激。 比如，TRPV1除了可以被辣椒素和43℃热激活，还可以被酸（PH＜5.9，反酸为什么会刺激食道产生烧痛觉的机制）、乙醇（高度酒为什么是辣的）、胰蛋白酶、类胰蛋白酶（吃菠萝、荔枝为什么会上火）、大蒜素、姜油，以及内源性大麻素等几十种已知的物质和因子激活。 更多的TRP受体对不同的温度和其他刺激敏感。 比如，TRPV2对辣椒素不敏感，对52℃的伤害性热敏感；同时，对渗透压、机械拉伸（拉伤产生疼痛和炎症的机制），以及一些化学因素敏感。 TRPV3和TRPV4则对阈值分别为34℃-38℃和27℃-34℃的非伤害性温度敏感，是温暖的主要感受受体；同时，也可以被很多＂温性＂的化学物质激活，比如来自丁香、肉豆蔻、肉桂、罗勒和月桂叶中的百里香酚，来自牛至和丁香酚的香芹酚等——即，TRPV3和TRPV4使我们之所以钟爱很多大料＂温香＂的介导者。 至于TRPM8和TRPA1，则是两种冷敏感TRP受体，分别感知薄荷刺激产生的令人愉快的凉爽感（25℃以下的非伤害性冷），和17℃以下伤害性温度（也是寒冷疼痛的感知受体）。 除此以外，TRP受体家族还可以感知更广泛范围的已知和未知因素的刺激；而且，目前发现的也肯定不是TRP受体家族的全部。 也就是说，尽管目前仍未能揭开人类是如何感知冷暖，和其他很多刺激的所有奥秘，但朱利叶斯团队1997年发表在自然杂志上的成果是这一领域的突破，为我们认识生物是如何感知环境冷暖等刺激奠定了基础。 因此，朱利叶斯的诺贝尔奖并不是太简单，笔者认为甚至有一些迟到。吃辣椒为什么上火，＂菊花疼＂？ 如上所述，辣椒素受体TRPV1广泛分布在全身组织器官的伤害性初级感觉神经元上。 伤害性初级感觉神经的另一个特征是一种肽能神经，受到刺激后不仅产生热痛感觉，还能在分泌多种神经肽，释放到局部组织产生炎症反应。 其中，降钙素基因相关肽可以扩张局部血管；P物质增加毛细血管通透性，导致血浆外渗和水肿；神经激肽产生疼痛，从而在局部产生红肿热痛的典型炎症反应。 由于这种炎症反应并非是免疫系统介导，而是一种神经反应的结果，而被称为神经源性炎症。 这种神经源性炎症正是包括吃辣椒和其他很多食物可以导致＂上火＂的基本生理机制。 至于吃辣椒后为什么会出现＂菊花疼＂，甚至刺激痔疮发作出血？ 这是因为，肛门部位皮肤和粘膜也分布有TRPV1受体，而部分辣椒素可以保留在粪便内，从而刺激肛门部位皮肤产生热痛感觉；同时可以刺激直肠静脉垫（痔疮）粘膜血管扩张，原本患有痔疮的人可能会诱发痔疮发作、出血。