儿童长期过量应用糖皮质激素为何导致股骨头血管破裂？

　　原创/文献学习： 何琪医生
　　审核：广州中医药大学第一附属医院 王海彬教授
　　文章所属：王海彬教授团队，转发请标明出处。
　　合成糖皮质激素（GCs）是针对各种慢性炎症，自身免疫和赘生性疾病的最有效治疗方法之一。约10％的儿童在儿童时期的某个时候接受GC治疗，另外在许多慢性儿童疾病的治疗中长期使用GC是非常普遍的。使用GC可以改善患有这些疾病的儿童的结局和存活率；但是，GC对骨骼的不利影响可能很严重。
　　儿童长期接受糖皮质激素（GC）治疗容易导致骨骼发育迟缓，骨质疏松和骨坏死，而目前仍然没有治疗相关疾病的理想药物。既往研究已经表明GC治疗导致股骨头的血管破裂，抑制生长骨骼中的血管生成，但其潜在的作用机制仍不清楚，需要进一步阐明。
　　今天让我带大家一起学习一下，2021年3月发表在Nature Communication（IF:12.121）上＂破骨细胞通过血管生成素/丛蛋白B2轴防止骨骼血管细胞衰老＂这篇文章。 1、重要发现
　　合成糖皮质激素（GCs）是治疗儿童慢性炎症和自身免疫性疾病最有效的药物之一，对生长中的骨骼有不良影响。GCs抑制生长中骨骼的血管生成，但其潜在机制尚不清楚。在本文中，我们的结果显示用GC对年轻小鼠进行治疗能诱导其长骨干骺端的血管内皮细胞衰老，而抑制内皮细胞衰老可改善GC损伤的骨血管生成和耦合的成骨作用。我们发现血管生成素（ANG）是一种由破骨细胞分泌的具有促血管生成活性的核糖核酸酶，是保护邻近血管细胞抗衰老的关键因子。ANG通过丛蛋白B2（PLXNB2）介导的核糖体RNA（rRNA）转录维持内皮细胞的增殖活性。GC治疗通过抑制干骺端破骨细胞的形成抑制ANG的产生，导致内皮细胞rRNA转录受损和随后的细胞衰老。这些发现揭示了干骺端血管衰老在介导GCs对生长骨骼的作用中的作用，并建立了ANG/PLXNB2轴作为破骨细胞-血管相互作用于骨骼血管生成的分子基础。
　　1、糖皮质激素（GC）可诱导幼鼠长骨干骺端区域中血管内皮细胞和骨祖细胞发生衰老，减少血管生成和成骨作用。
　　2、拮抗血管内皮细胞的衰老可改善GC损伤的骨血管生成和成骨作用。
　　3、GC抑制破骨细胞形成，但不直接调节破骨细胞中血管生成素（ANG）的表达。
　　4、从干骺端破骨细胞分泌的ANG可以促进邻近血管的增殖能力和血管生成，介导破骨细胞与血管的串扰。
　　5、ANG / PLXNB2轴对于维持血管内皮细胞的增殖活性和防止其衰老至关重要。
　　6、重组人血管紧张素（rhANG）能够挽救GC损伤的骨骼生长和矿物质获取。 2、思路构建
　　3、部分结果图
　　图1、2： GC处理后衰老细胞在幼鼠长骨干骺端聚集；GC处理后干骺端血管细胞和骨祖细胞发生衰老
　　图1
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　　图3、4 拮抗内皮细胞衰老改善GC损伤的骨血管生成和成骨作用；GC治疗诱导血管相关破骨细胞中ANG表达的降低
　　图3
　　图4
　　图5、6 GC治疗抑制破骨细胞的形成，但不直接调控破骨细胞中ANG基因的表达；干骺端破骨细胞分泌的ANG介导破骨细胞和血管的串扰
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　　图6
　　图7 ANG/PLXNB2轴对维持血管内皮细胞的增殖活性和防止其衰老至关重要
　　图74、总结
　　研究结果表明，在正常生长的小鼠中，从干骺端破骨细胞分泌的ANG通过ANG/PLXNB2-rRNA转录信号传导维持长骨中邻近血管内皮细胞的增殖，建立了ANG/PLXNB2轴作为破骨细胞-血管相互作用的分子基础。而GC治疗通过抑制干骺端中破骨细胞的形成来抑制ANG的产生，从而导致血管细胞衰老，减少骨血管生成和成骨作用。
　　这些发现将为儿童接受长期GC治疗导致的骨质疏松或骨坏死的治疗提供了新的思路。
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