对生物医学新技术临床应用管理条例的几点修订意见

　　对《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》的几点修订意见
　　2019年2月26日，国家卫健委医政医管局发布公告，面向社会公众公开征求《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》（以下简称《条例》）修改意见。《条例》对高风险生物医疗新技术临床研究和转化应用采取＂点头制＂方式进行严格审批管理，有利于推动我国生物医学新技术临床研究与转化应用规范有序进行。但《条例》对风险分级、临床研究与转化应用、准入路径的界定十分笼统模糊，并且对干细胞、体细胞的监管出现了＂例外＂，几点修订建议如下：
　　一、修订内容
　　第四条 应明确＂生物医学新技术临床研究＂如何界定，不可与第五条关于生物医学技术转化应用＂循环论证，什么条件走IND程序，什么条件申请医疗技术临床研究？
　　第七条 对体细胞技术应引入＂最小化风险＂概念，第（一）项修改为：涉及遗传物质改变或调控遗传物质表达的，如基因转移技术、基因编辑技术、基因调控技术、干细胞技术、体细胞技术（干预最小化、同源性使用，不与其他物体结合、不产生系统性作用的细胞技术除外）、线粒体置换技术等；
　　第十条 应明确什么样的临床研究预期成果为药品或医疗器械？什么样的不能预期成果为药品或医疗器械？
　　第六十二条 任何法规不的与上位法相关法规有例外或相抵触，修改为：干细胞体细胞技术临床转化应用，监督管理的＂实施细则＂（删除＂监督管理规定＂），由国务院卫生主管部门和国务院药品监督管理部门制定（删除＂另行＂二字）。
　　二 修订依据
　　1. 临床治疗手段的研究、开发与应用转化监管应遵循国际通行的＂风险分级，准入分类＂的原则；＂磺胺酏事件＂、＂反应停事件＂惨痛历史教训告诉我们，医疗与药品领域法规的每一项进步对使用人类健康和生命为代价换来的，任何＂弯道超车＂的急功近利做法都将遭到客观规律的惩罚。
　　2. 对体细胞技术风险分级应引入＂最小化干预＂的概念，将一些临床上被认为是低风险的细胞技术与高风险生物医学新技术区分开来。对＂干预最小化、同源性使用/自体细胞/不产生系统作用＂的细胞制品一般都被认为是＂风险最小化（minimal risk）＂，不纳入药品管理IND申报范围，医疗机构作为医疗技术（clinical practice）备案开展研究和应用转化。
　　3.我国对医疗手段的准入分类有：药品、医疗器械和医疗技术，一般根据是否引入体内外来物体及外来物体的生理功能来界定。医疗技术仅限于干预措施或操作，在体内植入不属于原本人体的任何物体就是医疗器械或药品，如果引入的物体具有生理活性（API）则为药品，否则为医疗器械；
　　4. 依照现行《药品注册管理办法》附件3规定，体细胞治疗应按照I/III类新生物制品进行药品注册，获准新药上市审批后在GMP条件进行生产。《医疗技术临床应用管理办法（2018卫健委1号令）》第四十七条规定＂细胞治疗技术的监督管理不适用本办法＂。而本《条例》第六十二条有规定＂干细胞、体细胞技术临床研究与转化应用监督管理规定由国务院卫生主管部门和国务院药品监管部门另行制定。＂，那么，＂干细胞、体细胞技术＂明显成了法外的＂自留地＂。千里之堤毁于蚁穴，当一项法规可以容许，必将带来监管的混乱和造成法律体系的塌陷，最终危害人民健康和阻碍技术进步。
　　三 名词解释：
　　【药品】是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。
　　【医疗器械】是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品。
　　【医疗技术】是指医疗机构及其医务人员以诊断和治疗疾病为目的而采取的措施。
　　【风险最小化】＂干预最小化（minimally manipulated）＂是指在细胞的处理过程中，不能改变相关的生理特性（即未经过体外激活、包裹、扩增或基因修饰等）。＂＂同源性使用＂即细胞制品在受者体内是否发挥的基本功能与供体相同。＂不与其他物体结合＂指未添加水、缓冲液或防腐剂、保护剂、储存剂之外的其他任何试剂，不与医疗器械或药物结合使用。＂不产生系统性作用＂指不产生全身反应，且不依赖活体细胞的代谢过程发挥作用。
　　【磺胺酏事件】1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(Harold Wotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。1937年的＂磺胺酏剂事件＂促使美国国会通过《食品、药品和化妆品法》(Food,Drugs,and Cosmetic Act,简称FDCA,1938)，对西方药学产生了重大影响。
　　【反应停事件】上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用沙利度胺治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了＂孕妇的理想选择＂(当时的广告用语)。于是，＂反应停＂被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过＂反应停＂。但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为＂海豹肢畸形＂。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用＂反应停＂所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。经过媒体的进一步披露，人们才发现，这起丑闻的产生是因为在＂反应停＂出售之前，有关机构并未仔细检验其可能产生的副作用。记者的发现震惊了世界，引起了公众的极大愤怒，并最终迫使沙立度胺的销售者支付了赔偿。