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肺癌靶向耐药后脑转新对策!耐药后基因检测必不可少

  表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是药物治疗的一个重要里程碑,广泛应用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者,适应症不断拓展。目前,EGFR-TKI已被作为治疗EGFR突变IV期NSCLC的一线治疗,  与传统化疗相比,其疗效更好  。
  EGFR-TKI药物更新迅速,包括第一代:吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳);第二代:阿法替尼、达克替尼;第三代:奥希替尼(泰瑞沙)、阿美替尼(阿美乐)。
  然而,随着时间的推移,大多数肿瘤不可避免地对EGFR-TKIs产生获得性耐药,这限制了患者的获益并最终使患者发生疾病进展。
  如何进行合理的药物治疗,如联合用药减少耐药的发生、耐药后继续原TKI或换药治疗的适应症,是我们肿瘤治疗面临的重大挑战。  正确的EGFR-TKI治疗策略可以最大限度地延长患者的生存时间  ,而EGFR-TKI耐药的隐性机制是主要障碍,需要大量的病例报告和临床试验来说明和指出研究方向。
  2021年6月25日,《医学临床病例》报告了一例原发性肺腺癌脑转移患者,一线吉非替尼联合化疗后出现耐药,厄洛替尼二线治疗成功实现颅内病变完全缓解和肺部病变部分缓解。
  案例分析
  2018年11月,一名55岁男性 因咳嗽伴痰、胸闷、呼吸困难入院  ,无吸烟史及相关肺部疾病史。
  计算机断层扫描(CT)显示左肺下叶有一个肿块,脑磁共振成像(MRI)显示左侧额叶和脑岛的脑转移。
  2018年11月19日,经皮肺活检确诊为 腺癌  。临床诊断为IVa期肺腺癌(cT1cN1M1b),伴有EGFR 19del突变  。通过下一代测序(NGS)检测到EGFR 19del突变的变异等位基因频率为19.6%。
  2018年12月3日,患者开始接受 吉非替尼  (250 mg,每日1次)治疗。
  2018年12月31日,在吉非替尼 治疗约1个月后  ,胸部CT扫描显示原肺肿物明显减少  ,脑转移灶几乎消失  。按照实体肿瘤缓解评价标准(RECISTv1.1)评价,肺部病灶疗效评估为部分缓解(PR),脑部病灶疗效评估为完全缓解(CR)。
  在继续吉非替尼治疗期间,患者于2019年1月至2019年6月在上海胸科医院接受培美曲塞1g +卡铂500mg方案化疗6个周期;2019年7月至2019年11月单次培美曲塞1g化疗5个周期。 定期随访显示治疗效果为PR  。
  不幸的是,2019年12月3日, 脑MRI发现新的颅脑转移  。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)指南,耐药后出现EGFR突变的NSCLC中枢神经系统(CNS)少进展或仅进展,可以继续进行原EGFR-TKI及局部治疗,重新活检确认耐药机制。
  因此,该患者通过血液学检查对其非穿透性肺部病变进行了基因突变研究, 未检测到EGFR突变  。最终于2019年12月18日至2019年12月31日,患者继续接受吉非替尼治疗  ,并联合脑强度调节放疗  (IMRT)(DT 3000cGy/10F全脑)。
  患者持续接受吉非替尼治疗至2020年3月3日, 脑MRI显示脑内多发转移瘤呈爆发性发展  ,胸部CT显示肺肿物明显大于基线  。疗效的总体评价为进展性疾病(PD),建议活检后根据指南改变治疗方法。
  获得再活检和NGS的结果需要时间,而颅内肿瘤巨大的肿瘤负荷和快速的进展使等待变得漫长而艰难。最终,从2020年3月20日开始进行 厄洛替尼  靶向治疗(150 mg / d),暂无贝伐珠单抗联合活检的准备。
  2020年3月24日,行CT下经皮肺活检。病理证实为 肺腺癌  ,NGS 鉴定了 c.2240_2254delp.L747_T751del(13.8%)、TP53(28.98%)、MSS、PD-L1(-)的分子谱,没有T790 M突变  。
  2020年4月22日,复查脑MRI时奇迹般地发现,脑转移呈PR状态。因此,患者 继续接受厄洛替尼治疗  ,并定期随访。在随访期间,颅内病变被评估为CR以及肺部病变评估为PR  。
  图注::EGFR-TKI治疗的时间和效果。(A)诊断时的CT和MRI基线图像;(B)经过6个周期的PC(培美曲塞1 g和卡铂500 mg)和1年的吉非替尼治疗后,脑转移完全缓解(CR)和原始肺肿块部分缓解(PR);(C)脑转移瘤进展期采用吉非替尼治疗;(D)厄洛替尼治疗前CT和MRI图像;(E)厄洛替尼治疗后脑转移瘤为CR,肺肿块为PR;(F)治疗时间表。
  结论
  总的来说,该病例报告提示,当一线使用吉非替尼时CNS进展且无NGS提示耐药突变时,尽快改用厄洛替尼可能是一种较好的治疗方法。此外,也证实了在TKI治疗过程中反复评估耐药突变是必不可少的,这为TKI再挑战的最佳受益人群分层提供了思路。
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