导致第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）（如奥西替尼）耐药的多种机制已被描述，如激活替代途径、表型转化和进一步的EGFR改变。 MET致癌基因的扩增 是第一代和第二代TKIs的重要耐药机制，占该情况下获得性耐药性病例的5-20% ，同时也被确定为是第三代TKIs的获得性耐药机制，即使用作一线治疗。 2021年3月，《Karger医学期刊》报告了一例诊断为IV期EGFR+ 非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，同时进行EGFR和MET改变的联合靶向治疗，生存期很长。 案例分析 2010年5月，一位61岁从不吸烟的女性患者因呼吸困难和右侧胸痛就诊于急诊科。胸部电脑断层扫描（CT）显示一个3.5厘米的肺中叶病变和胸膜癌。行CT引导下经皮穿刺活检，显示为 IV期肺腺癌 。在活检标本中检测到EGFR第19外显子缺失 。 随即，患者接受 吉非替尼 250mg每日治疗，取得部分缓解（PR），维持约4年。治疗耐受性良好，无临床相关副作用报道。 2014年8月，胸部CT显示病情进展，肺部病灶增大。患者开始接受 吉非替尼联合培美曲塞 治疗，病情稳定6个月。 2015年5月，患者因症状性胸壁浸润而接受胸部姑息性放疗。 2015年12月，患者病情进展，对侧出现新的结节。再次活检，经PCR扩增和第20外显子双向测序，发现 耐药突变EGFR T790M 。 因此，患者开始接受 奥西替尼 80mg治疗。2个月后，胸部CT扫描显示双侧肺结节缩小，肺中叶病变稳定，维持约2年。 然而，2018年8月进行的胸部CT扫描显示中肺叶病灶增大，并进行了新的重新活检。二代测序结果证实 EGFR第19外显子缺失和T790M突变 ，MET低水平扩增 。验证性显色原位杂交显示MET信号明显增加，呈聚类模式，MET/CEP7比值为6.9。 图注：分子病理分析结果。上面图示：IGV显示检测到的EGFR突变；左：第19外显子缺失EGFR：p.E746_A750delELREA，频率为68%；右：EGFR：p.T790M，频率为29%。下面图示：MET扩增检测；左：基于下一代测序数据覆盖的CNV分析；右：7号染色体着丝粒区显色原位杂交的代表性图像(CEP7;红色)和MET基因位点(绿色)。对肿瘤两个不同区域的20多个肿瘤细胞的评估显示MET信号呈集群模式明显增加，MET/CEP7比值为6.9。 2018年11月，患者接受 奥西替尼联合 多靶点TKI抑制剂（MET、ALK和ROS1）克唑替尼 治疗。 由于，该患者体重指数很低（15 kg/㎡），为了避免意外的药物相互作用和不良事件，奥西替尼和克唑替尼的剂量分别为80/40 mg和200mg，每日两次。4周后的CT扫描显示左肺结节有明显的缓解。 患者出现2级疲劳、2级呕吐和食欲下降。在将克唑替尼剂量减少后，这些症状得到改善。 治疗持续到2020年3月，患者出现呼吸困难、咳嗽和胸痛，CT扫描显示双侧胸部进展。 再次重新活检 ，确认已知EGFR突变和MET扩增 ，没有新的靶向分子改变的报道 。 患者开始接受 奥西替尼80 mg和克唑替尼200 mg的全剂量联合治疗 ，每日两次，症状迅速改善。2个月后复查CT显示双肺病灶疗效评估均达到PR 。 在这19个月的全剂量联合用药过程中，出现了2级贫血、2级疲劳和2级下肢水肿相关，但患者可耐受。 图注：综合治疗方案总结及临床病程。 结论 1、本文的病例报告提供了进一步的证据，表明克唑替尼联合奥西替尼成功治疗T790M+晚期NSCLC中MET扩增衍生的第三代EGFR-TKIs耐药。奥西替尼和克唑替尼联合使用时，建议减少起始剂量，但逐步增加到全剂量与临床获益相关，耐受性没有显著改变。 2、据了解，抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗开始后观察到的10年生存期是迄今为止报道的这种治疗方式中最长的。 3、这名患者令人印象深刻的生存时间突出表明，在第三代EGFR-TKIs未能识别和靶向任何导致获得性耐药的基因改变之后，再次综合靶向分子谱分析具有巨大的临床获益潜力。同时也迫切需要前瞻性临床试验来研究新的靶向药物和联合药物。 【重要提示】 本公号【家属说】文章信息仅供参考，具体治疗 谨遵医嘱 ！
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