使用核苷类似物治疗乙肝，停药后复发如何再治疗？

　　自 1998 年第一个NA 拉米夫定获批上市至今，慢性乙型肝炎抗病毒治疗已取得重要进展。抗病毒治疗是阻止慢性乙型肝炎病情进展的根本策略。抗病毒治疗后，多数慢性乙型肝炎患者的远期预后可获得显著改善。随着越来越多的核苷（酸）类似物（NA）的应用，在取得疗效的同时，如何处理NA 经治患者停药后的复发问题，如经治患者复发的判定、治疗效果的评估及再治疗方案的选择等都成为亟须解决的热点问题。
　　经治患者是指曾经接受过NA 治疗且治疗时间>3个月的患者，经治复发标准定义∶病毒学复发为获得病毒学应答停止治疗后血清HBV DNA>2000 IU/ml，临床复发为获得病毒学应答停止治疗后血清 HBVDNA> 2000 IU/ml且ALT>2 ULN。经治复发患者可以分为两类∶ 治疗有效达到停药标准规范停药复发的患者;治疗有效未达到停药标准不规范停药复发的患者。
　　未达到停药标准不规范停药的患者情况相对复杂∶
　　1.医生没有明确告知患者要长期服药;
　　2.患者不了解停药标准而自行停药;
　　3.患者依从性差而自行停药;
　　4.治疗过程中发生耐药或疗效差不能满足患者的需求而停药。
　　停药导致复发的因素很多，涉及病毒、宿主及药物各个环节。 病毒因素 包括被感染的肝细胞清除不完全，或 cccDNA长期残留;  宿主因素 包括患者感染 HBV 的时间长，而免疫应答不完全; 药物本身因素 包括 NA 靶位单一，只作用于DNA 多聚酶这一环节，仅能抑制病毒复制等。
　　停药后复发导致病情持续进展，故应及早进行再次治疗。 复发再治疗的指征 ∶ 在随访过程中，如连续 2次检测血清出现 HBeAg 和（或 ）HBV DNA 阳性，且肝功能异常，即需要再次治疗。治疗前应对既往的治疗效果进行评估后区别对待。既往治疗为完全应答达到停药标准的患者，再次治疗时可继续应用原有药物单药治疗，但应注意评估治疗效果，强调优化治疗策略;而既往治疗过程中治疗有效未达到停药标准而停药复发的患者需要再次治疗时，可以参照完全应答达到停药标准的患者，但是考虑到再治疗疗程较长，单药治疗耐药概率增加，故建议联合治疗策略。
　　对符合抗病毒标准的初治患者，根据指南要求，HBeAg 阳性患者治疗停药标准为∶ NA的总疗程建议至少4 年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔 6 个月复查一次）仍保持不变时，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。
　　对于 HBeAg阴性患者，NA 治疗建议达到 HBsAg 消失且HBVDNA 检测不到，再巩固治疗一年半（经过至少3 次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变时，可考虑停药。临床工作中应严格把握上述标准，尽量避免未达到停药标准而停药。即使达到停药标准的患者也应尽量延长疗程，定期严密监测，以免发生严重的停药后肝炎复发。
　　初治时治疗有效且达到停药标准的复发患者，一般建议继续选用初治药物治疗，但考虑到长期治疗耐药风险，推荐首选强效低耐药药物（ETV、TDF或TAF）长期治疗，也可采取 NA联合治疗，选择无交叉耐药位点的两种药物联合治疗。对于复发时病毒载量较高的患者，推荐首选联合治疗，病毒载量较低的患者，可以先换为强效低耐药NA 单药治疗，24 周时观察病毒水平，若应答不佳（较治疗初 HBV DNA 水平下降<2lg IU/ml），可以考虑优化联合治疗。
　　对于治疗有效未达到停药标准复发的患者，建议继续治疗，治疗方案选择可参考治疗有效达到停药标准的复发患者。考虑到继续单药治疗远期耐药率明显增高，建议此类患者尽早联合 TDF 或TAF。