低剂量or高剂量？NOAC剂量选择有讲究

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　　根据指南及循证证据，应使用经验证和批准的NOAC剂量为患者提供最佳获益。
　　房颤（AF）患者的缺血性卒中（IS）风险增加近5倍[1]，卒中预防是AF患者管理的核心，口服抗凝药（OAC）是AF患者卒中预防的基石。
　　非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）上市以来，因其更优的获益、固定剂量用药、无需常规抗凝监测和剂量调整，逐渐取代维生素K拮抗剂（VKA），被广泛应用于临床实践[2]。
　　NOAC的标准剂量已经在与VKA对比的Ⅲ期随机对照研究中被验证，多项国内及国际指南均推荐，AF患者使用NOAC时，应使用经过大型临床研究验证过的合适剂量[3~5]（表1）。
　　表1 NOAC合适剂量推荐
　　（注：阿哌沙班未在中国大陆地区获批AF卒中预防适应症，艾多沙班获批AF卒中预防的适应症剂量为60mg/30mg o.d，b.i.d：一天两次，o.d：一天一次）
　　然而，在临床实践中，医生可能因为过度担心出血风险和忽略剂量调整[6]，常给患者处方非推荐的NOAC剂量，尤其是超说明书的低剂量，这些患者往往可能是老年人、女性、体重较轻或CHADS-VASc评分较高者。
　　此外，肾功能不全、出血史或卒中史等也是非标准剂量的危险因素[7,8]。
　　不同的研究中非推荐剂量的处方率不一致，大约12.8%-39.6%的AF患者的NOAC剂量与说明书或指南建议不一致[9~13]。
　　超说明书低剂量真的更安全吗？
　　既往研究：
　　超说明书低剂量卒中或栓塞风险增加，
　　且不一定降低出血风险
　　既往注册或观察性研究中都有关于剂量不足的报道。
　　在ORBIT-AF Ⅱ注册研究中，约12%的患者被处方了非推荐剂量。剂量过高的患者全因死亡的风险显著增加（aHR 1.91，95% CI 1.02-3.60；P=0.04），剂量不足的患者心血管再住院率增加（aHR 1.26，95% CI 1.07-1.50；P=0.007）[11]。
　　ORBIT-AF Ⅱ 研究中7925例患者的1年随访结果显示，与接受标准剂量NOAC的患者相比，接受不当减少剂量的患者血栓栓塞事件发生率（2.11 vs 1.35事件/ 100 患者-年， HR 1.56, 95% CI 0.92-2.67）和死亡率（6.77 vs 2.60, HR 2.61, 95%CI 1.86-3.67）更高。
　　校正后的结局虽然没有显著性差异，但是更倾向于标准剂量的患者[12]。
　　由美国OptumLabs进行的回顾性分析中，纳入14865例接受阿哌沙班、达比加群或利伐沙班治疗的非瓣膜性AF患者。
　　其中1473例应根据肾功能状况给予减量的患者中，43%处方了高剂量，大出血风险增加2.19倍（HR 2.19, 95%CI 1.07-4.46），卒中风险无显著差异。在13392例无因肾功能状态要求减量的患者中，13.3%的患者被处方了低剂量。
　　与标准剂量相比，降低剂量的阿哌沙班使患者卒中风险升高近5倍，而大出血风险相似[13]。
　　一项包括2011年至2017年在以色列特拉维夫接受NOAC治疗的新诊AF患者的队列研究表明，在 AF 患者中，不合理的低剂量 NOAC 治疗后复合有效性结局（全因死亡、卒中或心肌梗死：aHR 1.57，95% CI 1.34-1.83；P＜0.001）的发生率增加，需要住院治疗的出血事件发生率更高（aHR 1.63，95% CI 1.14-2.34；P=0.008）[14]。
　　亚洲患者数据：
　　超说明书低剂量不会比标准剂量更有效，
　　出血方面没有差异
　　一项发表于Heart Rhythm的网络荟萃分析，纳入RE-LY、ENGAGEAF-TIMI48、ROCKET AF、J-ROCKET AF和ARISTOTLE研究中的亚洲患者，评估了标准剂量和低剂量NOAC的相对治疗获益和风险[15]。
　　结果显示，在亚洲患者中，与低剂量NOAC相比，接受标准剂量的患者卒中/体循环栓塞（SE）风险显著降低 [RR 0.62，95%CI 0.45-0.85；P=0.003；需要治疗人数 （NNT）=93]，主要归因于IS风险的降低（RR 0.55，95%CI 0.38-0.79；P=0.001；NNT=96）。
　　安全性方面，两组之间的大出血没有显著差异（RR 1.31，95% CI 0.74-2.33；P=0.355），且标准剂量NOAC不会导致颅内出血（ICH）、胃肠道出血和危及生命的出血风险过多增加。
　　该研究表明，在亚洲患者中，标准剂量NOAC在预防卒中或SE方面比低剂量NOAC更有效，特别是IS，且不增加大出血、ICH和危及生命的出血。这与后面发表的两项真实世界研究结果一致[10，16]。
　　最新研究：
　　超说明书低剂量不会降低
　　房颤患者的出血、体循环栓塞和全因死亡风险
　　一项最新发表的回顾性图表审查研究，共纳入8125例18岁以上诊断为AF或房扑且接受NOAC治疗的患者，评估了应用不合理NOAC剂量的发生率和长期临床结局[17]。
　　1724例（21.2%）患者被处方了不合理的剂量，根据美国食品药品监督管理局（FDA）的标准，大多数（97.9%）为低剂量。出血风险高的患者更可能被处方不合理剂量（29% vs 20%）。慢性肾脏疾病、收缩性和舒张性心力衰竭、冠状动脉疾病患者更可能在不合理剂量组。
　　结果显示，标准剂量组的5年死亡率为13.0%，而不合理剂量组为18.7%（P<0.0001）。
　　不合理剂量组的卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）/远端栓塞（23.1% vs 19.9%, P=0.001）、复合出血（10.2% vs 8.3%, P=0.02）以及心肌梗死（MI）/急性冠状动脉综合征（ACS）/经皮冠状动脉介入术（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG）复合风险（16.4% vs 13.1%, P=0.0004）5年发生率更高。
　　不合理剂量组的左心耳（LAA）血栓5年发生率为0.3%，标准剂量组为0.2%（P=0.41）(表2)。
　　表2 主要和次要临床终点事件未校正的5年发生率
　　校正后的风险没有显著性差异。在不同NOAC的亚组分析中，阿哌沙班不合理低剂量的全因死亡风险 （HR 1.24, 95%CI 1.03-1.49）更高。
　　该研究表明，不合理地应用低剂量不会降低AF患者的出血、SE和全因死亡风险。
　　事实上，低剂量NOAC通常用于病情严重或脆弱的人群（年龄较大、女性、体重指数较低、肾功能衰竭、出血风险较高），并且适当与不适当的低剂量之间的界限是不确定的。这提示临床医生必须注意识别适合接受低剂量 NOAC 的患者[18]。
　　超说明书高剂量是否会带来更好的疗效？
　　亚洲患者数据：
　　超说明书高剂量出血风险增加，
　　且未降低卒中或栓塞风险
　　超说明书NOAC剂量的患者中，大多数接受低剂量治疗，过高剂量的患者比例较低。
　　一项来自韩国健康保险数据库的研究，共纳入2013年至2016年期间接受NOAC治疗的53649例AF患者，评估AF患者是否遵从说明书使用合适的NOAC剂量，以及超说明书NOAC剂量与临床结果之间的关系[10]。主要终点为卒中或SE、大出血发生率和全因死亡率。
　　在总研究人群中，接受NOAC治疗的患者31%剂量不足，8.4%用药过量。
　　与标准剂量组相比，超剂量患者的卒中/SE、大出血、死亡风险更高，且差异具有显著性（图1）。
　　图1 超剂量组的临床结果发生率和风险比
　　另一项回顾性观察研究，使用来自台湾长庚纪念医院（CGMH）医疗数据库系统的患者数据，比较了亚洲AF患者使用说明书或超说明书剂量NOAC治疗的临床结局[16]。主要终点是IS/SE和大出血。
　　其中27%和5%的AF患者分别使用了超说明书低剂量和超剂量的NOAC。与说明书推荐剂量组相比，超剂量组大出血风险增加2.01倍（aHR 2.01，95%CI 1.13-3.56；P=0.017），IS/SE风险未降低（aHR 1.24，95%CI 0.74-2.07；P=0.415）（图2）。
　　图 超说明书高剂量vs 说明书推荐剂量的结局
　　（校正了年龄、性别、CHADS-VASc评分、HAS-BLED评分和肌酐清除率，阿哌沙班未在中国大陆地区获批房颤卒中预防适应症）
　　总结
　　FDA此前曾对抗凝药物的超说明书低剂量所带来不必要的卒中和残疾表示担忧，认为卒中和SE事件所造成的不可逆的后果使其临床意义比非致命性出血更大。
　　超说明书的高剂量与标准剂量相比，出血风险增加，且不一定会降低缺血性事件的风险。
　　因此，给患者处方合理剂量的NOAC是确保接受 NOAC 治疗的 AF 患者在获益平衡方面优势的关键点。即使对于出血风险较高的亚洲 AF 患者，也仍应根据临床试验标准和指南建议的剂量使用 NOAC。
　　2021 欧洲心律学会（EHRA）AF患者NOAC应用实践指南也指出，NOAC的剂量降低应当根据已发布和批准的剂量降低标准；若可行，应使用经验证和批准的NOAC剂量为患者提供最佳获益[5]。
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