自然医学粪菌胶囊，当配发酵纤维！科学家发现，粪菌移植联合低发酵纤维，可更好地改善重度肥胖者的胰岛素敏感性丨临床大发现

　　如果问21世纪全人类最大的健康威胁是什么，奇点糕一定坚定地回答：肥胖、肥胖、还是肥胖。肥胖不仅影响一个人的美观，还有一大堆的并发症蜂拥而来，糖尿病就是其中之一。
　　胰岛素抵抗是糖尿病的发病基础，而肥胖作为胰岛素抵抗的最常见原因，当然＂难辞其咎＂。由于全球肥胖群体日益增长，Ⅱ型糖尿病的患病率也在逐渐上升。怎样改善胰岛素抵抗，从而减轻糖尿病的发病风险是重度肥胖患者最关心的问题，同时也是医学界较为棘手的问题。
　　近日，加拿大阿尔伯塔大学医学院Karen L. Madsen领衔的研究团队，在著名期刊《自然·医学》杂志发表重要临床研究成果。
　　他们发现：低发酵型纤维素联合单次口服粪菌移植（FMT）胶囊（50g），可以改善重度肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性[1]。
　　这种代谢获益与肠内分泌功能、肠道微生态和供体菌群的成功定植密切相关。在整个试验中，患者的耐受性良好，未见明显不良反应事件。
　　论文首页截图
　　为了改善肥胖患者的代谢功能，降低肥胖相关的代谢性疾病风险，越来越多的科学家开始关注新兴的治疗方法以遏制这一疾病负担，粪菌移植就是其中的一种方法[2]。
　　已有多项研究表明，将瘦体质人群的肠道菌群移植给肥胖患者，可以改善肥胖患者的代谢功能，但疗效维持时间短，且个体受益并不一致。这可能与供体的肠道菌群在受体体内定植一段时间后消失有关[3-5]。
　　此外，之前的粪菌移植流程是将粪菌提取液通过鼻胃管、内镜肠道移植术或结直肠镜的方式移植给受体，这些方式不仅过程繁琐还具有有创性，患者依从性及耐受性不高[6]。另一种的粪菌定植方式为FMT粪便胶囊，在某种程度上避免了上述传统方式的缺点。
　　FMT粪便胶囊，即通过标准化的粪便采样后，将供体的大便标本冻干，并研制成粉末，胶囊封装，以供患者口服，这种方法能保持粪便菌群的细菌活性和多样性，具有无创、安全、方便、快捷的优点[7]。
　　粪菌移植作用于肥胖和代谢综合征的研究进程
　　由于粪菌移植只能短期改善代谢功能，随着时间的发展，肠道微生物在受体的定植逐渐减少，其功能也逐渐减弱，甚至消失。因此除了成功地定植粪菌，维持并增加体内粪菌的有效性也是需要探索的科学问题。其中一个方法是粪菌移植后补充膳食纤维。
　　膳食纤维作为一种不可消化的碳水化合物，对健康有多种益处。根据发酵能力可分为高发酵型纤维素和低发酵型纤维素。
　　在肠道微生物的作用下，高发酵性纤维素，如阿拉伯木聚糖、β葡聚糖、半乳糖甘露聚糖、果胶物质、菊粉、低聚半乳糖等，可以产生有益代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）影响宿主代谢状态，而低发酵型纤维素，如微结晶纤维素、木质素、藻酸盐等对肠道菌群的依赖性较小，大多情况下是作为一种膨胀剂调节胃肠道功能、改变代谢物在肠腔内的浓度、介导特定微生物的定植而发挥有益作用[8]。
　　已有科学家们在动物试验中证实，在粪菌移植后，补充膳食纤维可以保持细菌在受体体内的稳定性[9]，但这种作用是否同样适用于人群还不清楚。
　　为搞清楚这个问题，加拿大阿尔伯塔大学的Karen L.Madsen教授研究团队开启了一项随机双盲对照2期临床试验，旨在探讨膳食纤维联合粪菌移植在重度肥胖和代谢综合征患者中的疗效和安全性。
　　该研究共纳入重度肥胖患者70例，按1：1：1：1比例被随机分为4个组，分别为粪菌移植+高发酵型纤维素补充组（FMT-HF，n=17）、 粪菌移植+低发酵型纤维素补充组（FMT-LF，n=17）、安慰剂+高发酵型纤维素补充组（HF，n=17）、安慰剂+低发酵型纤维素补充组（LF，n=19）。
　　受试者们依照以上分组口服粪菌胶囊或安慰剂后，联合6周的膳食纤维素干预。
　　研究的主要终点是根据血糖和胰岛素水平计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-IS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），评估粪菌移植联合膳食纤维干预6周后胰岛素敏感性的变化；次要终点是评估患者的安全性及耐受性。
　　研究流程图
　　这些受试者年龄在18-65岁之间，中位年龄47.8±10岁，BMI指数＞30kg/m2，存在高血压病、糖尿病或者高脂血症。两组的基线特征、代谢紊乱的程度、药物及饮食日常摄入量无明显的差别。
　　通过抗菌素耐药实验及潜在病原体的筛查之后，研究人员挑选了4个瘦体质健康志愿者作为供体，收集大便标本，制作成FMT胶囊提供给受试者口服。
　　在实施FMT干预的前一天，所有患者都行肠道准备。接受FMT当天，每个受试者获取20个FMT胶囊（重量约50g），单次口服，观察1小时无明显不良反应后可开始日常饮食。在整个试验期间，禁止服用益生菌或者益生元。
　　高发酵型纤维素和低发酵型纤维素称重后按女性患者27g/天、男性患者33g/天的剂量提供给受试者。在营养师的指导下，所有受试者在接受FMT后的第二天开始补充纤维素。干预6周后收集各组受试者的血标本及大便标本，并进行临床评估。
　　研究结果是鼓舞人心的！
　　在胰岛素敏感性及代谢性指标检测方面，FMT-LF组的受试者改善最明显（HOMA2-IR 在第6周时3.16±3.01 VS 基线时3.77±3.57，p=0.02），而其他三组的HOMA2-IR值在基线和第6周时未见明显改变。
　　组间比较发现，相对于LF组，FMT-LF的HOMA2-IR（-24.0%±12.0%；p=0.02）和HOMA2-IS改善最为明显（27.6%±12.3%；p=0.02）。与上述结果一致的是，相对于LF组，FMT-LF组的空腹血糖和血清胰岛素水平也明显改善，而其他三组比较无统计学差异。
　　各组血糖参数的变化
　　然而，值得注意的是，在停止补充纤维素后，随访第12周时，胰岛素敏感性及其他代谢指标的改善效果并不能维持。
　　在干预措施的安全性及耐受性评估方面，所有受试者无焦虑抑郁、腹胀、排便节律及频率改变等不良事件的发生。FMT联合纤维素补充的干预方式耐受性良好，每组只有1例患者不能耐受纤维素补充治疗，在安慰剂组有2例患者存在呕吐。整个实验过程中，没有任何因干预导致的严重不良反应事件。
　　考虑到全身炎症反应与肠道屏障功能的改变和胰岛素抵抗有关，研究人员检测了受试者全身炎症反应及内毒素血症相关的指标。尽管接受纤维素治疗的受试者在第6周时TNFα和IL-8水平降低，但纤维素停止补充后这些炎症因子也恢复到基线水平。血浆脂多糖是肠屏障破坏的标记物，与胰岛素抵抗相关，在6周或12周时各个组均没有改变。值得注意的是，被认为可以改善肠道屏障功能和胰岛素敏感性的SCFAs水平没有受到FMT和纤维素补充这两种因素的影响。
　　从基线到第12周的炎症因子和SCFAs的变化
　　由于肥胖和代谢综合征患者胰岛素抵抗与肠道内分泌对血糖的调节密切相关，为了阐明FMT-LF改善胰岛素抵抗的潜在机制，研究人员还比较了基线和干预6周后口服糖耐量试验后血清GLP-1和胰岛素水平的变化。
　　结果发现，在干预6周后，FMT-LF组的患者分泌GLP-1的节律恢复正常，即基线到口服葡萄糖后1h明显增加，而1h-2h后降低。相对于FMT-HF和LF组，GLP-1的峰值浓度也明显更高。从基线到干预6周后，血清中胰岛素分泌水平在FMT-LF组也改善的最明显。
　　各组基线和第6周时OGTT 0,1和2 h的GLP-1和胰岛素分泌情况
　　由于粪菌移植可以调节受体体内肠道微生物的组成，这与代谢功能的改善密切相关。因此研究人员评估了各组受试者肠道菌群的变化特征。
　　从基线到干预6周后，FMT-LF组的肠道菌群多样性明显增加，并且这种改变可以持续到第12周，而其他三组的肠道菌群多样性未见统计学差异。
　　具体来说，在FMT-LF组中，相对丰度增加的肠道微生物有phascolarcobacterium，Christensenellaceae，Bacteroides和Akkermansia muciniphila，而相对丰度减少的肠道微生物有Dialister 和Ruminococcus torques。
　　重复线性混合模型分析发现FMT-LF组Phascolarctobacterium,Bacteroides stercoris 和Bacteroides caccae的基线相对丰度与HOMA2-IR和胰岛素敏感性改善明显相关。因此可以推断，这些特定的细菌类群或是FMT-LF治疗的关键调节因素。
　　各组肠道微生物的变化及其与HOMA2-IR和胰岛素抵抗的相关
　　为了排除受试者基线特征的差异，药物治疗方案或代谢功能紊乱的程度对干预效果的影响，研究人员利用两个多元线性回归模型评估各组基线和第6周胰岛素抵抗的反应性变化。研究发现在校正临床协变量后，改善最明显的依然是FMT-LF组，并且基线胰岛素敏感性越差，血糖调节越紊乱，对FMT-LF干预6周后的效果越好。
　　最后，研究人员通过析因分析评估了不同类型的纤维素对于受试者FMT后细菌定植的影响。
　　在干预6周后，只有FMT-LF组的肠道菌群组成结构更类似于供体，并且这种相似性在6-12周逐渐消失，这表明随着低发酵型纤维素补充的停止，肠道微生物在受体的定植也会逐渐消失。
　　在FMT-LF组中，特异肠道微生物的定植主要来源于供体的肠道微生物，如具有纤维降解功能的ASV50 Bifidobacterium breve和Bifidobacterium longum，产SCFA的微生物ASV79Phascolarctobacterium succinatutens和 ASV144Odoribacter splanchnicus。
　　不同类型的纤维素对于受试者FMT后细菌定植的影响
　　需要指出的是，本研究也存在着一些局限性。
　　首先本研究样本量相对较小，尚不能评估干预措施引起的所有代谢差异；此外，两种纤维素介导FMT的具体作用机制也尚不清楚。而且，该研究只评估了纤维素补充6周后的代谢变化，停止纤维素补充后代谢获益并不能维持，其中的原因及机制需要在未来做更深入的探讨。
　　由于缺乏肠道微生物多组学的证据，本研究中差异肠道微生物的功能变化也无法得到充分的评估。最后，还需要注意的是虽然在整个试验中通过标准化的生活方式指导减小了一些混杂因素如药物、饮食、运动等对研究结论造成的影响，但也不能完全排除这些干扰。
　　总的来说，在这个2期临床实验中，研究人员发现低发酵型纤维联合单次口服FMT胶囊可以改善重度肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性，这种代谢获益与肠内分泌功能、肠道微生态和供体菌群的成功定植密切相关。
　　参考文献
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