杨涛教授从可疑1型糖尿病中寻找单基因糖尿病

　　杨涛教授
　　从可疑1型糖尿病中寻找单基因糖尿病
　　2021年4月18日，由中国非公立医疗机构协会内分泌糖尿病专业委员会、中国老年学和老年医学学会主办、北京瑞京糖尿病医院、班廷糖尿病医生集团承办的＂第九届糖尿病共同照护论坛＂成功举办。南京医科大学第一附属医院内分泌科主任杨涛教授做了题为《从可疑1型糖尿病中寻找单基因糖尿病》的演讲，干货满满。现将精彩内容摘要介绍如下，以飨读者。
　　糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病，特殊类型糖尿病与1型糖尿病的鉴别存在一定难度。  1型糖尿病
　　我国1型糖尿病发病率较西方人低一些，最新数据是1.01/10万,但实际上还需要更多的研究去深入调查。国外的T1DExchange研究显示， 1型糖尿病并不局限于儿童、青少年，成人也可以发生1型糖尿病，尤其是60、70岁也有发生1型糖尿病的可能。
　　那么不同年龄该怎样去鉴别呢？
　　从1型糖尿病定义来看，它是胰岛素绝对缺乏，有酮症倾向，依赖胰岛素注射治疗。实际上1型糖尿病本身就是胰岛素依赖性糖尿病，其中一部分是自身免疫型，另一部分是非自身免疫性型。抗体阳性者为自身免疫性，占90%，无抗体证据的临床诊断的1型糖尿病，则需要去进一步关注到底是哪种类型。
　　鉴别分型应从病因（自身抗体和基因检测）、功能（胰岛功能）去鉴别。
　　既然临床特征不能鉴别1型糖尿病、特殊类型糖尿病，那么就要关注免疫因素。
　　胰岛素抗体包括ZNT8、 IA-2A、GAD、IAA。需要注意，经胰岛素注射治疗2周后就可出现IAA阳性，所以IAA不能完全用于1型糖尿病诊断，临床上应注意鉴别。
　　在东亚地区首个T1D全基因组关联研究(GWAS)中，1121名中国1型糖尿病患者1种抗体阳性占73%左右，其中GADA、ZnT8A、IA-2A阳性率分别为53.7&、40.7%和33.8&。三种抗体均阴性的患者占27.4%，这些病例被纳入单基因糖尿病筛查。
　　1型糖尿病的发病过程历经病毒感染（？）、胰岛自身免疫、胰岛功能衰竭、高血糖-高尿糖、急性并发症这样一系列过程，是否必定有病毒感染还需要更多研究去证实。
　　2型糖尿病的发病过程则历经代谢综合征、胰岛素抵抗、胰岛功能障碍、胰岛功能衰竭、高血糖-高尿糖、急慢性并发症这样的过程。代谢综合征导致的胰岛素抵抗研究很多，但胰岛功能障碍是否单纯与胰岛素抵抗有关，无更多证据。
　　下面我们来看一个病例：   女性、41岁 近一年来多饮水、多食、多尿，无消瘦； 身高155cm,体重52kg,BMI：21.64kg/m2;  空腹血糖7.91mmol/L，餐后2小时血糖：17.8mmol/L,糖化血红蛋白：6.5%； 胰岛功能评估如下：
　　该患者胰岛功能鉴于1型-2型之间，抗体均为阴性，故给以糖尿病诊断，但在10个月后的随访中体重下降、糖化上升、抗体阳性，胰岛功能减退，最后诊断为LADA：  体重下降8kg,BMI:18.3kg/m2； 糖化血红蛋白：8.4%； 胰岛素抗体：GAD+，IA-2A+、ICA-，IAA-； 胰岛功能复查：
　　通过这个病例我们应该明白，胰岛功能减弱又没有完全衰竭，是1型糖尿病鉴别诊断的关键。2型糖尿病患者初诊时胰岛素功能多表现为100%，150%，不低于70%，1型糖尿病初诊时则在50%以下、甚至于30%以下。
　　由于抗体检测存在检测方法差异，所以我们可以参考1型糖尿病临床诊断模型CODE指数来诊断，根据起病年龄并在临床中进行随访动态观察胰岛功能的变化，做出最终的诊断。
　　有的青少年糖尿病患者，最开始表现为高血糖、胰岛素分泌减少但抗体阴性，我们不能简单诊断1型糖尿病，因为在随访中胰岛功能可能逐渐恢复。
　　有这样一个患者，在初诊时的高血糖和低C肽水平像1型，但在随访中逐渐表现出早期2型糖尿病的特点，追问病史发现，这个患者长期大量喝含糖饮料，所以有一个糖毒性作用存在，在控制高血糖、改变饮食习惯后逐渐恢复。这种情况在成人中也很常见，对于这样的患者要注意不要长期使用胰岛素，因为他的胰岛功能是逐渐恢复的。
　　我们从临床诊断、功能诊断对糖尿病分型做了赘述，但是对于疾病的最终诊断还是依赖病因诊断，因此糖尿病的精准分型诊断应包括临床诊断、功能诊断、病因诊断、基因诊断，而不能只局限于＂糖尿病＂这样的临床诊断。
　　四种糖尿病具体特点如下，其中基因诊断其实也是病因诊断。
　　总结来说，糖尿病分型诊断应根据临床、功能及病因特点进行分型。  临床特点包括：（1）发病年龄。（2）发病急缓：初诊空腹血糖、糖化血红蛋白。（3）起病轻重：是否伴酮症及酮症酸中毒。（4）代谢指标：体重、血压、血脂、血尿酸等。  功能评估是重要因素，包括：（1）初诊胰岛功能，需在糖毒性改善后评估。（2）胰岛功能变化：下降速度。  病因包括：免疫因素及基因因素，免疫因素包括抗体情况。基因因素包括高危险基因评估或全外测序。
　　进行基因检测有什么用处呢？
　　我们可以建立中国人的1型糖尿病遗传风险评分。西方人的高危易感基因在中国人群中频率发生低，所以我们要做中国人自己的风险评分。
　　我们并不是对所有人而主要是对1型糖尿病患者的一级亲属进行遗传风险评分。这种评分有种族差异，中国人在种族、遗传易感性是不同的。在中国T1D-GWAS报道中，我们发现了三个中国人的新的易感基因，这三个易感基因既跟免疫有关，也跟胰岛功能有关。  单基因糖尿病
　　单基因糖尿病是单基因突变导致的β细胞发育、功能、信号传导出现问题引起的一类糖尿病，占1%-5%。
　　单基因糖尿病种类很多，主要分为：
　　（1）新生儿糖尿病（持久的长期的血糖升高）；
　　（2）青少年起病的成人型糖尿病（MODY）；
　　（3）其他类型包括线粒体糖尿病、单基因遗传综合征伴糖尿病、继发于胰腺外分泌单基因疾病的糖尿病、单基因胰岛抵抗综合症、Wolfram综合征。
　　如何从可疑1型糖尿病寻找单基因糖尿病？
　　在T1D-GWAS研究中，将82名抗体阴性患者予以全外显子测序，我们发现：患者中有22.0%为单基因糖尿病，包括MODY3、MODY12、MODY 2、MODY 5 、MODY10，尤其我们发现了有Wolfram综合征表现的糖尿病。
　　Wolfram综合征是一种罕见型疾病，主要有两种致病基因，即WFS1和WFS2基因，主要临床症状包括：
　　（1）糖尿病：常为首发症状，平均年龄为6岁，大部分都需要胰岛素替代治疗。
　　（2）视神经萎缩：较为常见，平均发病年龄为10岁，常在糖尿病发病2-3年后出现，并最终进展至失明。
　　（3）视神经耳聋：约有46%-62%的患者出现耳聋，从婴儿期至青春期均可发病。
　　（4）尿崩症。
　　（5）其他症状：尿路异常、共济失调，男性患者常有原发性性腺功能低下。
　　T1D-GWAS研究中的4例Wolfram综合征表现的糖尿病患者中单基因突变位点不一，但均有糖尿病表现，无Wolfram综合征的其他表现，我们对这4例患者进行了听力、视力测试均无明显问题，对于这些Wolfram综合症只有糖尿病，无其他表现，是否存在WFS1单基因糖尿病，有待进一步研究。
　　从临床可疑1型糖尿病（抗体阴性胰岛功能还没有绝对衰竭）筛查发现单基因糖尿病发病率高，其中发现的WFS1单基因糖尿病值得去研究。
　　——吕春梅整理
　　杨 涛杨涛，二级教授、主任医师、博士生导师 内分泌科主任（南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院） 美国科罗拉多大学Barbara Davis 糖尿病中心，博士后(2003－2006年) 中华医学会内分泌学分会常委
　　第九届糖尿病共同照护论坛 全国预  告
　　太原站
　　2021年7月18日
　　主办协会：太原市医学会、中国非公立医疗机构协会
　　承办医院：班廷糖尿病医生集团、太原糖尿病专科医院
　　哈尔滨站
　　2021年8月28日
　　主办协会：黑龙江省康复医学会
　　承办医院：班廷糖尿病医生集团、黑龙江瑞京糖尿病医院
　　成都站
　　2021年9月25日
　　主办协会：成都市内分泌质控中心、中国非公立医疗机构协会
　　承办医院：班廷糖尿病医生集团、成都瑞恩糖尿病医院
　　北京站（下半年）
　　2021年10月17日
　　主办协会：中国老年学和老年医学学会、中国非公立医疗机构协会
　　承办医院：班廷糖尿病医生集团、北京瑞京糖尿病医院