胃癌新药在研，可使患者生存期翻倍延长

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　　说及靶向药，大家应该都不陌生，针对VEGFR2靶点阿帕替尼、雷莫芦单抗，针对HER2靶点曲妥珠单抗、DS-8201等，在对应的胃癌患者身上都能显现出良好的治疗效果，并已在国内或国外获批用于胃癌的治疗。
　　然而最近又有一个新靶点备受临床研究关注，不知大家有没有听说过 靶点Claudin 18.2 ？
　　靶点Claudin 18.2
　　近60%的胃癌患者的＂希望之星＂
　　在胃癌中，HER2阳性突变型仅占10%~20%，阳性率基本 不超过25% ，因此，获益于此类药物的胃癌患者比例并不高。
　　而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到 近60% [1]，这意味着将会有更多的胃癌患者在针对Claudin 18.2靶点的靶向药中获益。
　　如此是不是已经勾起了大家想了解靶点Claudin 18.2的强烈欲望了呢，别急，了解Claudin 18.2之前，我们得先弄清楚Claudin是什么。
　　正常的上皮组织细胞间存在一种紧密连接复合体，使它们能够相互牵制，相互监督。而 密封蛋白（Claudin，亦称＂克劳汀蛋白＂） 就是细胞连接复合体中的紧密连接的重要组成成分，控制细胞间的相对流动[2]。
　　一旦Claudin蛋白异常表达，会导致紧密连接的功能失常 ，使原本连接在一起的细胞脱离掌控，仿佛脱缰的野马一般，四处＂狂奔＂，并开始疯狂的增殖，如此这细胞就成为了恶性肿瘤细胞[3]。
　　图片来源：摄图网
　　而Claudin 18是Claudin家族中的一员，Claudin 18.2又是Claudin 18的一个亚型。Claudin 18.2在正常组织中的表达仅限于 胃粘膜的分化上皮细胞 ，在胃干区并无表达，具有高度选择性。与正常组织相比，Claudin 18.2在肿瘤细胞中高度表达[4]。
　　因此，在胃癌领域，针对Claudin 18.2的治疗性抗体在理论上具有 更大的抗癌潜力和更低的毒性。
　　Zolbetuximab
　　患者生存期近乎翻倍延长
　　目前针对claudin 18.2开发的药物中进展最快的是 Zolbetuximab（IMAB362） ， 其是一种人鼠嵌合型的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与claudin 18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），抑制癌细胞增殖并使癌细胞凋亡。
　　01
　　早在2016年ASCO会议上，研究者就曾经公开了 Zolbetuximab联合CAPOX方案 （卡培他滨+奥沙利铂） 与仅用CAPOX方案治疗 局部 晚期或转移性胃癌患者的疗效。
　　结果显示，无论是在中位无进展生存期（ 7.9个月  vs 4.8个月）还是总生存期（13.2个月  vs 8.4个月）方面，Zolbetuximab联合方案都取得了非常显著的优势[5]。
　　02
　　此外，最近发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）上的2期FAST试验的初步结果显示： Zolbetuximab联合EOX方案 （表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨） 治疗Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者，无进展生存期取得了显著的延长。
　　Claudin 18.2表达比例≥70%的患者
　　他们接受Zolbetuximab+EOX方案治疗后的中位无进展生存期为9.0个月 （EOX方案治疗为5.7个月），中位总生存期为16.5个月 （EOX方案治疗为8.9个月）。
　　可见，在此类人群中，与单纯接受EOX方案治疗相比，进行Zolbetuximab+EOX方案治疗的患者其生存期有了近乎翻倍的延长，获益显著。
　　Claudin 18.2表达比例40%～69%的患者
　　Zolbetuximab+EOX治疗组的无进展生存期为4.3个月 （EOX方案治疗为4.1个月），中位总生存期为8.3个月 （EOX方案治疗为7.4个月）。
　　在此类患者中，Zolbetuximab+EOX方案有一定的优势，但并不明显。
　　在所有患者群体中
　　Zolbetuximab+EOX治疗组的无进展生存期为7.5个月 （EOX方案治疗为5.3个月），中位总生存期为13.0个月 （EOX方案治疗为8.3个月）[6]。
　　从以上试验数据可看出，Claudin 18.2表达越多的患者更能从Zolbetuximab+EOX的方案中获益。期待能在后续的临床试验中展现出更好的疗效，给胃癌患者带来新的治疗希望。
　　Claudin 18.2在HER2阴性胃癌患者中是一个很有前途的靶点， 具有高选择性，且在胃癌患者中有很高的阳性率 ，是胃癌靶向治疗的理想补充。期待更多针对Claudin 18.2靶点的药物在胃癌治疗领域有更好的进展，降低胃癌靶向治疗的＂高门槛＂，让更多的胃癌患者能用上靶向药物，实现精准治疗＂大踏步＂。
　　责任编辑：胃癌康复君
　　封面图片来源：头条号
　　参考来源：
　　[1]基因药物汇.Her2之后，正在内卷的Claudin 18.2！
　　[2]GUILLEMOT L, PASCHOUD S, PULIMENO P, et al. The cytoplasmic plaque of tight junctions: a scaffolding and signalling center [J]. Biochim Biophys Acta, 2008, 1778(3): 601-613. DOI:10.1016/j. bbamem.2007.09.032.
　　[3]WROBLEWSKI L E, PIAZUELO M B, CHATURVEDI R, et al. Helicobacter pylori targets cancer-associated apical-junctional constituents in gastroids and gastric epithelial cells[J]. Gut, 2015, 64 (5): 720-730. DOI:10.1136/gutjnl-2014-307650.
　　[4]TÜRECI O, KOSLOWSKI M, HELFTENBEIN G, et al. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals[J]. Gene, 2011,481(2): 83-92. DOI:10.1016/j.gene.2011.04.007.
　　[5]2016年ASCO
　　[6]https://www.onclive.com/view/zolbetuximab-plus-eox-improves-survival-in-claudin-18-2-gastric-gej-cancers