原创乙肝抗病毒治疗的三个转阴问题

　　文·王振坤
　　现阶段慢性乙肝抗病毒治疗的目标（或称＂治疗终点＂）有三个：一是理想的终点，在抗病毒治疗停药后HBsAg消失（转阴），可伴有或不伴有抗-HBs阳转。二是满意的终点，HBeAg阳性乙肝在抗病毒治疗停药后，HBV DNA持续性检测不到（转阴）、转氨酶（ALT）复常，并伴有HBeAg转阴，及抗-HBe转阳；如为HBeAg阴性乙肝，抗病毒治疗停药后HBV DNA持续性检测不到（转阴），ALT复常。三是基本的终点，无法获得停药后HBV DNA的持续性转阴，需要长期抗病毒治疗维持HBV DNA检测不到。简而言之，慢性乙肝治疗就是＂三个转阴＂问题，一是HBV DNA转阴，二是HBeAg转阴，三是HBsAg转阴。
　　一、HBV DNA转阴问题
　　HBV DNA是乙肝病毒的核酸，主管乙肝病毒的复制。核苷（酸）类抗病毒药物上市后，HBV DNA转阴已基本解决，HBV DNA被抑制，它的危害性也就大大降低，患者的病情也会明显好转。专家们认为，慢性乙肝的治疗基本要求是HBV DNA的转阴。
　　但慢性乙肝患者一定要记住，HBV DNA转阴是最基本的要求，要达到这一基本要求就是要坚定不移地在专科医生指导下应用我国《慢性乙肝防治指南》推荐的抗病毒药物：二类七种，一类是干扰素类，包括普通干扰素和长效干扰素二种，另一类是核苷（酸）类，包括拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦五种。但是，临床上也有少数的慢性乙肝应用核苷（酸）类药物停不掉，即使长期应用也停不掉，一停药HBV DNA就转阳，这时怎么办？那就不停，一直服下去，维持HBV DNA转阴，也就是说在用药的情况下保持＂基本的治疗终点＂。
　　二、HBeAg转阴问题
　　慢性乙肝分为二型，一型是HBeAg阳性乙肝，另一型是HBeAg阴性乙肝。HBeAg阳性乙肝主要见于青、壮年患者。不少慢性HBeAg阳性乙肝患者都遇到过这样的问题：乙肝＂二对半＂中的HBeAg不爱转阴，用抗病毒药物2、3年它还是照旧，而不转阴就不能停药，如果停药肯定容易复发。所以，对于HBeAg阳性乙肝的治疗，只有HBV DNA转阴是不行的，要想方设法让HBeAg转阴，最好发生血清学转换，即抗-HBe还要出现（转阳），医生将这个治疗结果称为＂满意的治疗终点＂。
　　但在临床上，这个满意率并不高，抗病毒治疗2年，HBeAg的转阴率多在30%-50%，而转换率（HBeAg转阴同时或之后发生抗-HBe转阳）更低，多在30%左右。有的患者治疗不到1年HBV DNA就转阴了，以后治疗3-5年虽然费了挺大劲儿让HBeAg转阴了，但就是不发生血清学转换，也不算达到＂满意的治疗终点＂，因为停药后仍然有较高的复发率。
　　为什么会出现这种现象呢？一般认为，HBV DNA的复制和HBeAg的表达途径不同，HBeAg不参与HBV的复制过程，现有的抗病毒药物也都不能作用于HBeAg，它只是一种分泌性蛋白；另外，HBV DNA的半衰期短，HBeAg的半衰期长，在用药之前HBeAg已被大量分泌，所以HBV DNA被抑制了，转阴了，但HBeAg还不会很快转阴。
　　对策：
　　1、开发新的抗病毒药物。例如，现在应用的核苷类药替比夫定比其它抗病毒药物在HBeAg血清转换率方面有一定的优势。
　　2、延长抗病毒药物的用药时间。国内外的临床实践证明，长期用药可增加HBeAg/抗-HBe的血清学转换率。不发生HBeAg血清学转换的患者，要延长用药时间，不要草草收兵。
　　3、联合用药，包括抗病毒药物之间的联合应用和抗病毒药物与免疫调节药物的联合应用。有人证实，抗病毒药联合胸腺肽Tα1（日达仙），可增加转换率。也有人认为，替比夫定的HBeAg/抗-HBe转换率之所以高一些，是因它除了有抗病毒作用外，还有一定的免疫调节作用。
　　4、干扰素也有优势。它具有抗病毒和调节免疫的双重作用，注射干扰素后，HBeAg/抗-HBe的转换率比应用核苷（酸）类抗病毒药物要高一些。
　　三、HBsAg转阴问题
　　1、理想的治疗终点确实好（主要标识是HBsAg的转阴），提示HBV被强有力地抑制，患者获益最大，因为HBsAg持续转阴，有人称为临床治愈。这个目标应当是患者追求的，达到这个治疗终点的人越多越好，有条件就要争取。
　　2、慢性乙肝患者通过现有的抗病毒药物治疗，达到理想的治疗终点者太少了，长效干扰素治疗48-52周，仅3%患者HBsAg可转阴，停药后3-5年可有8%-11%患者的HBsAg可转阴；而应用核苷（酸）类药物，如拉米夫定治疗5年HBsAg转阴率为0%，替比夫定治疗2年为0.5%，阿德福韦治疗5年为0%，恩替卡韦治疗2年HBsAg转阴率为0%-5%，替诺福韦治疗8年，HBeAg阳性乙肝的HBsAg转阴率为13%，而HBeAg阴性乙肝为1.1%。可见，HBsAg的转阴真是难上加难，不管您如何治疗，包括长期用药，其转阴率都不会超过20%。专家指出，多数慢性乙肝患者的HBsAg终生也不会转阴，因为HBV的基因可以＂整合＂到患者的基因上，患者活着就要不断地表达HBsAg，何谈转阴？花了不少钱，用了很久的药物，HBsAg也不转阴，那就有点＂得不偿失＂了。
　　3、那患者是不是就不去争取HBsAg的转阴了呢？当然不是，这就要科学对待，在专科医生指导下，通过抗病毒治疗，如发现HBsAg的定量有明显的下降趋势，就要坚持下去，很可能梦想成真，现实中毕竟有转阴的病例，再少也有。对大多数慢性乙肝患者来说，还是要现实一点，达到满意的治疗终点，定期监测，把这个满意终点保持好，巩固好，也会受益良多。特别是HBeAg阴性乙肝，有明显肝纤维化，甚至有肝硬化，那就更要现实一点，抗病毒目标达到满意终点，不必盲目追求HBsAg转阴。
　　4、患者不要总是盯着自己的转氨酶，其实许多患者并不需要服用大量的保肝、降酶药物，一是增加了经济负担，二是对＂转阴＂没有作用。患者的眼睛要盯着什么？当然要盯着＂三个转阴＂问题了，真的＂转阴＂了，转氨酶就不在话下了。记住， 患者的HBV DNA必须转阴，HBeAg要千方百计让它转阴，HBsAg力争转阴。