糖尿病周围神经病变药物治疗进展

　　据流行病学统计，目前糖尿病的患病人数在急剧上升。预计到2040年，全球的糖尿病患者将会>6.4亿，而这些患者中有30%-50%可能会并发糖尿病周围神经病变(DPN)，部分患者可发生痛性神经病变(PDN)远端对称性多神经病变(DSPN)是最常见的DPN，也是迄今为止研究最多的神经病变类型。DPN多为肢体双侧同时发生,呈典型的对称性，可以累及运动、感觉及自主神经，以感觉神经受累为主，严重者可导致严重的感觉缺失、疼痛、溃疡、感染，甚至截肢。
　　本文将以DPN的发病机制作为出发点分类介绍针对各种发病机制的有效治疗药物，并对近年来国内外在药物治疗方面的新研究、新进展进行综述。
　　基础治疗：控制血糖
　　高血糖所致的代谢乱是导致DPN的重要病因。但是强化降糖对于1型糖尿病与2型糖尿病患者DPN的发生、发展结局有明显的差异。UKPDS 研究显示，对于2型糖尿病患者，在血糖控制良好的情况下，DPN的发生率及进展未见明显改善。而Albers 等人进行的一项对于1型糖尿病患者的DOCT研究，随13-14年，旨在评估早期强化治疗与常规胰岛素治疗对DPN的影响,结果显示，与常规组相比，强化降糖组神经病变发病率降低，差异具有统计学意义。因此，强化降糖治疗的作用对延缓1型糖尿病患者DPN的发生率及发展,比2型糖尿病患者更加显著。但是合并多种疾病、使用药物种类多、低血糖及体重增加均可以削弱优化血糖控制在降低DPN方面的作用，故对于2型糖尿病患者，尽早控制多种危险因素(血糖、血脂、血压、戒烟等)更为重要。
　　胰升血糖素样肽-1(GLP-1)是最早发现的胰升血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂，为进食时肠道分泌的促胰岛素分泌肽。多项研究表明，GLP-1R可以促进神经细胞的存活，且GLP-1及其类似物有营养、保护神经等多种生理作用。近年已上市的GLP-1R激动剂有利拉鲁肽、艾塞那肽等GLP-1R激动剂可能会成为一种新型神经保护药物，用于DPN的治疗。
　　对因治疗
　　抗氧化应激  氧化应激是机体在高糖、缺血、缺氧等损伤因素的作用下，细胞内的高活性分子产生过多或清除减少导致的组织损伤。a-硫辛酸是一种强大的抗氧化剂,它能清除氧自由基，减少氧自由基对神经的损伤，促进神经元生长，从而改善神经细胞的功能。临床试验证明，a-硫辛酸可显著改善神经病变症状。Strokov 等对大量随机对照试验及a-硫辛酸治疗DPN病变疗效的meta分析指出,DPN患者无论接受口服还是静脉a-硫辛酸治疗，相比于其他药物，疗效是最好的。
　　神经修复
　　神经生长因子(NGF) NGF对神经的营养、再生、修复等具有重要作用。在DPN发病过程中，NGF缺乏是非常重要的机制之一。NGF合成减少，可阻碍受损周围神经组织的修复，周围神经微血管血流动力学及流变学的改变，可导致神经细胞缺氧,缺少神经修复所必需的原料。因此，补充NGF可促进神经修复，缓解DPN的发展
　　小牛血去蛋白提取物: 是以小牛血为原料制备的核酸、小分子肽及寡肽类物质，可以不通过蛋白激酶C途径直接激活细胞内丙酮酸脱氢酶，使细胞在缺氧的情况下利用葡萄糖促进种经细胞再生。有研究显示，小牛去蛋白提取物可显著改善2型糖尿病患者DPN症状。
　　维生素: 目前维生素B12的衍生物甲钴胺已广泛应用于临床。此外，活化后的维生素B6，即磷酸吡多醛，可减少血管内皮损伤，减缓血管内皮功能障碍引起的神经退行性改变，从而改善DPN症状。
　　醛糖还原酶抑制剂 在DPN的发病机制中，多元醇旁路的激活是非常重要的因素。醛糖还原酶抑制剂可以抑制醛糖还原酶活性，从而显著减少神经组织中山梨醇的水平，恢复Na+-k-ATP酶活性，延缓DPN的发展。
　　改善微循环药物  局部微循环缺血、缺氧为DPN发生的重要因素。DPN患者周围神经表面的动脉较非DPN患者明显变细，且局部静脉存在扭曲，甚至发生动静脉分流，这些病理生理均可导致局部营养神经的血流减少，导致神经组织缺血缺氧，最终发生DPN。前列腺素E可显著扩张末梢血管、增加末梢循环血量，并有抑制血小板聚集的作用。西洛他唑能抑制血小板释放5-羟色胺，还可抑制血管平滑肌内的环腺苷酸磷酸二酯酶活性，从而起到抗血小板及血管扩张的作用。其他还包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及钙离子拮抗剂等，该类药物适用于DPN伴高血压的患者。依达拉奉可对抗自由基与铁离子引起的脂质过大氧化活性，从而抑制血管内皮细胞损害，减轻组织缺血及损伤，改善神经传导速度，但其对DPN的疗效仍需进一步研究。
　　蛋白激酶C抑制剂(RBX) 在DPN的发病机制中，蛋白激酶C-B途径的激活与之关系密切，而长期高血糖可诱导血管内皮细胞合成二酰甘油增多，从而激活体内蛋白激酶C-B途径。RBX治疗DNP的有效性及安全性还需要更多的研究验证。
　　鱼油 许多研究显示了鱼油在心血管健康中的作用。Yorek 等在糖尿病啮齿类动物模型研究中证实，鱼油可以延缓啮齿类DPN动物模型的DNP进展。此外，主要于多不饱和脂肪酸鱼油中发现的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的代谢物，已被证明有神经保护作用，并能促进体外培养的神经细胞的生长。现有的数据表明,鱼油中富含-3脂肪酸可能对于DPN的治疗是有益的，但需要进行更多的临床研究支持。
　　PDN的治疗
　　在PDN治疗方面只有药物治疗有一定效果，目前没有足够的证据支持控制血糖和改善生活方式管理对糖尿病或糖尿病前期的神经病理性疼痛有效。近年来，PDN的治疗药物有抗惊厥药、三环类抗抑郁药及5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。其他药物还包括强效镇痛类曲马多，适用于暴发痛等重度疼痛；阿片类药物也是有效的，但是此类药物长期应用会造成成瘾性，故不作为一、二线用药；肉毒杆菌毒素(肉毒毒素)常被用来作为过度肌肉僵硬、痉挛和肌张力障碍的治疗，近年来有研究显示，肉毒毒素可有效治疗神经性疼痛，但目前尚未应用于临床治疗PDN。此外，有研究报道，利多卡因、辣椒素、新型烟碱激动剂对PDN也有治疗作用。
　　DPN的临床处理
　　2017年美国糖尿病学会关于DPN的共识声明中有如下推荐：①1型糖尿病患者严格控制血糖，能有效降低DSPN的发生率和预防DSPN(A级推荐)。②由于2型糖尿病患者存在DPN的多种风险因素，且常合并多种疾病和病程不确切，有效控制血糖只能轻度预防DSPN，因此应该以患者个体化治疗为降糖目标(B级推荐)③对于伴有DSPN的糖尿病前期或代谢综合征、2型糖尿病患者，推荐生活方式干预(B级推荐)。声明特别指出，目前仍缺乏有效药物来逆转已发生的DSPN。病因治疗的药物虽然开展一些临床研究，但是来自随机化的临床试验证据不足，需要进一步开展相关研究。
　　声明中关于PDN的治疗建议：①普瑞巴林或度洛西丁可作为治疗PDN的首选药物(A级推荐)。②基于社会经济、并发疾病和可能的药物相互作用方面的考虑，加巴喷丁也可以作为起始治疗药物(B级推荐)。③虽然尚未得到美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，但三环类抗抑郁剂也能有效治疗PDN，但需要注意该药严重的不良反应(B级推荐)。④鉴于具有高度成瘾风险以及其他并发症，不推荐鸦片类制剂(包括他喷他多)作为一线或二线治疗与DSPN有关的疼痛(E级推荐)。
　　目前，DPN的治疗在试验研究较多，但应用于临床的治疗药物没有明显突破性进展。对于PDN治疗，药物治疗效果不佳。虽然目前尚未发现完全有效的理想药物，但严格控制血糖、血脂、血压,改善生活方式等，是治疗DPN的基础。联合用药、制定个体化用药方案，是控制、延缓病情的有效方法。