CART治疗恶性肿瘤？任重道远

　　与传统手术、化疗和放疗不同，肿瘤的免疫治疗无疑是恶性肿瘤治疗史上的重大的突破！该疗法其聪明之处在于利用人体免疫系统作为武器，对付已经＂叛变的＂恶性肿瘤细胞，这种迥异于以往思路的肿瘤治疗方法，正在受到医学界越来越多的认识，作为免疫治疗方法之一，CAR-T治疗手段及其疗效正在引发医学界的关注。
　　江苏省肿瘤医院李枫
　　CAR-T，全称为嵌合抗原受体体细胞，其原理是利用患者自身淋巴细胞（这些细胞不能杀灭癌细胞）利用基因工程安装一个T细胞的瞄准器-＂CAR＂，以便精准杀灭身体中的癌细胞。方法为从患者血液中分离出淋巴细胞，安装一个可以识别恶性细胞的瞄准器-CAR，形成CAR-T细胞，以便可以精准地对恶性肿瘤细胞进行精准打击。在理想的条件下，最好是恶性细胞表达某种靶点，正常组织不表达，与此同时，经过人为改造的CAR-T细胞可以很好的识别这一靶点，这样的结果自然是达到了杀灭恶性细胞，又不对正常组织造成损害的目的。
　　简单介绍一下CAR-T的历史。1999年，美国费城的宾夕法尼亚大学布鲁斯·莱文和卡尔·琼开始进行CAR-T研究。2010年，居住在新泽西州的一位白血病患者成为第一个吃螃蟹者，结果令人吃惊：当医生看到其骨髓活检报告时，第一反应是检查错误，并重新进行了测试，但结果仍然一样：恶性白血病细胞已经被这种新的方法完全消灭了！
　　2012年，6岁的艾米丽·怀特海德成为全世界第一位接受CAR-T治疗的儿童白血病患者。这位急性淋巴细胞白血病患者在进行化疗时发生感染，无法继续化疗，这导致病情恶化。山穷水尽之际，艾米丽接受了CAR-T治疗。治疗后奇迹出现了：在她生日的那天，医生估计的千分之一的生存概率出现了反转，她的身体慢慢的恢复。现在，艾米丽已经13岁了，她已经与正常的孩子一样上学了。
　　目前，CAR-T治疗成功的案例集中在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液相关的恶性肿瘤，它可以使80%的患者得到完全缓解，一些传统化疗失败的病例使用本方法之后仍然有效。这也给许多传统方法治疗恶性肿瘤失败之后的患者带来了新的希望。
　　但是，在征服癌症的道路上，CAR-T还必须跨越3大障碍：高成本的治疗费用、治疗的毒副作用以及部分患者无效的问题。
　　CAR-T治疗高昂的价格无疑是摆在患者面前的第一个障碍。2017年美国FDA批准的CAR-T产品Kymriah和Yescarta上市，价格分别为47.5万美金和37.3万美金，如果加上检查和住院费用，对大多数民众来说可以说是天文数字。好在处于经济高速发展的中国，正在进行弯道超车，有关CAR-T的临床实验正在孕育之中，目前中国已经登记的临床实验超过100个，雄踞全球第一（见下图），相信我国的产品问世之后，其治疗价格将大大下降。
　　各国CAR-T临床实验数（图片来自Science）
　　CAR-T治疗的另一个障碍就是其毒付作用。事实上，作为第一个接受CAR-T治疗的儿童患者艾米丽，就面临着毒付作用的考验。治疗之后，艾米丽出现高热、呼吸困难、昏迷等一系列的严重的毒付反应，好在抢救及时，CAR-T的治疗获得了成功。CAR-T治疗的毒付作用主要表现为细胞因子释放综合征和神经毒性。
　　为何会出现细胞因子释放综合征？道理很简单，那就是我们身体也存在CAR-T细胞攻击肿瘤细胞的靶点，在CAR-T细胞大肆屠杀恶性肿瘤细胞时，也会误伤健康细胞，这就是细胞因子释放综合征。临床表现为发热、呼吸困难、肌肉酸痛、低血压等症状，严重者可出现昏迷和脑损伤。当然，出现CAR-T治疗后严重毒付作用者毕竟是少数，绝大多数患者都可以顺利完成治疗。
　　尽管CAR-T治疗的结果令人鼓舞，但是它也存在一些局限，即使是疗效很好的血液系统疾病，1年之内仍然有四分之一左右的患者出现复发的现象。对于实体瘤，目前来看仍然效果不好，效果不好的关键原因在于还没有找到非常确切的靶点。与血液肿瘤不同，实体瘤的微环境存在大量的纤维基质和免疫抑制细胞，它可以通过物理屏障和免疫屏障保护肿瘤组织，抵抗免疫细胞的攻击。
　　当然，虽然CAR-T治疗在肿瘤治疗方面存在一些挑战，但无疑是肿瘤治疗的一个新的亮点。欢迎关注江苏省肿瘤医院李枫。每天都有新知识。
　　江苏省肿瘤医院李枫