芦可替尼治疗激素难治性GvHD单中心数据

　　多年以来，造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统疾病最主要的疗法之一，而移植物抗宿主病（GvHD）是影响HSCT成功与否、患者预后的重要并发症。GvHD主要有两种形式：急性GvHD（aGvHD）和慢性GvHD（cGvHD）。
　　近日，苏州大学附属第一医院在Transplantation and Cellular Therapy杂志和Frontiers in Immunology杂志发表了两篇关于Janus激酶(JAK1/JAK2)抑制剂芦可替尼在中国激素难治性GvHD患者中的疗效和安全性的回顾性研究，取得了相当不俗的反响。
　　【肿瘤资讯】特邀徐杨教授结合研究报道和自身体会，围绕GvHD治疗难点及芦可替尼在GvHD预防与治疗中的应用价值展开详尽介绍。
　　GvHD的主要治疗策略及现存治疗难点
　　急性GvHD仍是移植后非常重要的并发症，国内外的研究显示10%～16%的患者可能会因为GvHD而死亡。患者有可能会接受比较强的免疫抑制治疗，所以理论上感染或复发风险都会增加。
　　对于GvHD的治疗，国内外指南目前推荐一线应用激素治疗（2mg/kg），虽然大部分患者经激素治疗的疗效较为理想，但仍有部分患者会发生激素耐药。
　　那么，如何判断患者发生了激素耐药呢？比如，患者在接受激素治疗后3～5天疾病进展，或者5～7天症状未改善，这种情况下就是激素耐药的GvHD，此时对临床医生而言处理难度较大。针对激素耐药/难治GvHD，目前治疗药物包括芦可替尼、CD25单抗等。
　　芦可替尼在激素难治性GvHD治疗中疗效突出，安全可耐受
　　我们这次发表的两篇是来自我们中心的、回顾性的病例报道。芦可替尼是2019年5月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于激素难治性GvHD的二线治疗。此次获批基于REACH1研究，该研究入组了70例患者，其中2～4度激素耐药GvHD患者总体缓解率（ORR）达到54.9%，总的完全缓解（CR）率73%。另外，2020年《新英格兰杂志》发表了REACH2研究结果。该随机对照研究入组了309例激素耐药GvHD患者，研究结果显示无论是28天的总缓解率或56天的持续缓解情况，芦可替尼组均优于最佳支持治疗组。
　　我们本次报道了来自单中心的40例半相合移植后发生急性GvHD且激素耐药的患者的疗效和安全性数据。研究中，芦可替尼治疗后患者的ORR约80%，与国外报道的ORR数据相似；皮肤受累的患者反应率相对更好，肠道受累次之，肝脏受累反应率相对较差，但总体生存与国外报道相似（图1）。
　　图1 激素耐药性急性GvHD患者对芦可替尼的总反应率及不同靶器官的反应率
　　安全性方面，研究中首先观察到的是血细胞减少（60%），特别是血小板减少；再者是病毒激活，研究中57.5%的患者发生了CMV激活，略高于国外报道的数据。另外，研究中，芦可替尼对大家所关注的疾病复发率并没有显著影响。总之，研究表明芦可替尼对激素耐药性GvHD患者而言是一个比较好的二线治疗药物。
　　另外，需要注意的是芦可替尼合并用药选择的问题。无论是国外的临床研究，还是我们国内的临床研究，对该问题尚未完全阐明，未来需要进一步探索。
　　多维度探索芦可替尼在GvHD预防及治疗中的应用价值
　　目前而言，激素耐药性GvHD二线治疗有效的药物选择还比较少，正如刚刚所讲芦可替尼是一个比较好的二线治疗药物，国内外研究显示其ORR达到50%～70%，疗效良好。
　　但需要解决的问题是，芦可替尼用药的持续时间、芦可替尼终止治疗后患者是否复发。对于这些问题，我认为可能的尝试首先是通过细胞因子检测、激活T细胞亚群检测等识别对芦可替尼治疗有效的患者人群。其次需要阐明的问题是，芦可替尼治疗期间如何预测疗效。再者，有些单位或中心可能将芦可替尼用于GvHD的预防，即预处理期间将应用小剂量的芦可替尼，但这种尝试的最终临床研究结果尚未公布。
　　GvHD预防策略探讨
　　根据今年国内发表的GvHD诊断与治疗专家共识，预防GvHD首先要做的是为患者选择合适的移植供体，需要考量的因素包括性别/年龄、HLA相合程度等。其次是GvHD预防方案的选择，去年北京大学血液病研究所黄晓军所长团队领衔开展的多中心临床研究探讨了针对40岁以上接受同胞供体移植的患者给予小剂量抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预防，结果显示ATG组患者的GvHD发生率较低，并且副作用可控，这就提示我们如果对预防方案加以改进，那么就有可能减少GvHD的发生。当然，更重要的还是通过某些指标对GvHD患者尤其是激素难治/耐药性GvHD患者进行早期识别，进而早期干预。
　　另外，目前临床研究也在探讨一些新的药物在GvHD预防中的应用价值，如JAK通路抑制剂以及一些其他免疫相关抑制剂等。随着临床研究的推进，我们相信将来会有一些新的药物进入临床。
　　附：针对芦可替尼治疗激素耐药性慢性GvHD疗效与安全性的研究结果呈现：
　　芦可替尼在激素耐药的慢性GvHD患者中的疗效情况：24周后，激素耐药性慢性GvHD患者对芦可替尼治疗的ORR为74.3%（52/70），其中CR患者34例（48.6%），PR患者18例（25.7%），见图2。
　　图2 治疗24周后，激素耐药的慢性GvHD患者对芦可替尼的总反应率及不同靶器官的反应率
　　治疗24周后，重新评估了每例患者的疾病严重程度，发现基线检查时和治疗24周后，大多数靶器官的GvHD等级显著降低（图3）。
　　图3 治疗24周后，靶器官GvHD严重程度与基线时的变化
　　另外，通过比较不同器官自芦可替尼起效到有反应的天数，我们发现肝脏cGvHD患者达到缓解的中位时间长于其他患者（125天vs 49天， P =0.019）（图4）。
　　图4 不同器官从开始使用芦可替尼治疗到首次反应的时间（以天为单位）
　　参考文献
　　[1] Wang D, Liu Y, et al.Efficiency and Toxicity of Ruxolitinib as a Salvage Treatment for Steroid-Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease.Frontiers in immunology 2021 ; 12 673636
　　[2] Liu Y, Fan Y ,et al, Efficiency and Toxicity of Ruxolitinib as the Salvage Treatment in Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease after Haplo-Identical Stem Cell Transplantation.Transplantation and cellular therapy 2021 Apr ; 27 (4): 332.e1-332.e8