类风湿新克星生物制剂出现已久，为何治疗不达标仍多见？

　　生物制剂近20年异军突起，不但在肿瘤治疗领域绽放光彩，在类风湿关节炎治疗上，也彰显出独特的优势。生物制剂起效快速，能同时起到抗炎和防止骨破坏的作用。可即便有了生物制剂这样的＂新克星＂，类风湿关节炎患者治疗不达标的情况依然多见，这是为什么？
　　生物制剂是如何＂克制＂类风湿关节炎的？
　　生物制剂有狭、广义之分。广义的生物制剂，是指用细胞或微生物及其代谢产物的有效成分、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工而成的，作为预防、治疗、诊断相应疾病的生物制品。而本文要说的生物制剂，则是指狭义的生物制剂，即采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物。
　　类风湿关节炎的发病机制虽尚未清楚，但可以肯定患者关节损害和体内众多炎症细胞因子密切相关，主要包括肿瘤坏死因子（TNF-α）以及白细胞介素-1和白细胞介素-6。这些炎症细胞因子一旦与细胞表面受体相结合就会引发炎症，并在细胞间不断传递使得炎症蔓延，生物制剂的作用就是阻断炎症细胞因子与受体的结合。
　　生物制剂能够直接针对炎症细胞因子，在炎症细胞因子和受体结合之前，对其识别、结合进而中和或阻断体内过量的炎症细胞因子。因为从发病机制进行治疗，生物制剂也称为靶向药，能更有效地降低炎症反应，保护关节免遭破坏。治疗类风湿关节炎有哪些生物制剂，所有患者都能用吗？
　　治疗风湿免疫性疾病常用的生物制剂包括：肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）白介素-1拮抗剂（阿那白滞素）白介素-6拮抗剂（托珠单抗）CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）T细胞共刺激因子调节剂（阿巴西普）B淋巴细胞刺激因子抑制剂（贝利单抗）……
　　目前治疗类风湿关节炎，在我国已上市的生物制剂原研药主要包括两大类：
　　①肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）
　　括依那西普（商品名称：恩利）
　　英夫利昔单抗（商品名称：类克）
　　阿达木单抗（商品名称：修美乐）
　　②白介素-6拮抗剂（托珠单抗）
　　托珠单抗（商品名称：雅美乐）
　　生物制剂与传统药物相比靶点更精确，具有起效快、抑制骨破坏作用明显、患者总体耐受性好等优点，在发病早期就使用生物制剂，可以快速缓解症状、有效抑制病情进展、积极改善疾病预后，能大大降低关节畸形发生的风险。
　　生物制剂可谓类风湿关节炎新克星，那么是否所有类风湿关节炎患者都该应用呢？事实上，生物制剂也有不良反应，并非所有患者都可以毫无顾忌的使用。在正常人体内，少量存在的肿瘤坏死因子或白介素-6，对机体抵御外来病原体感染、心机功能代偿等具有保护作用，但生物制剂的使用会在一定程度上削弱这种保护，一般来说肿瘤、结核者要慎用生物制剂： 生物制剂的使用，会在一定程度上减弱人体对肿瘤的抑制能力，有资料显示，使用生物制剂发生淋巴瘤的危险会比使用前增加2~5倍。生物制剂可增加感染的发生机会，尤其是结核的易感谢。肿瘤坏死因子有助于机体形成肉芽肿包裹结核杆菌，可以使原来感染过结核杆菌的患者，旧病复发。
　　另外还要注意，生物制剂属于蛋白质类大分子，如果口服给药会在胃内被消化分解而致无效，所以生物制剂只能通过皮下注射或静脉注射给药，这一点患者要了解清楚。
　　抗风湿治疗百年艰辛，治疗达标如何判断？
　　类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性、系统性自身免疫性疾病，如果未得到有效治疗，骨骼和软骨会遭到破坏，最终可导致关节畸形、功能丧失，造成残疾，还可累及心、肺、血管、眼睛等器官和组织，严重可危及生命。
　　在过去，类风湿关节炎患者80%以上因关节畸形而残疾，被冠以＂不死的癌症＂之名。近百年来，从阿司匹林（1900年）到非甾体抗炎药（1960年），到甲氨蝶呤（1988年），再到生物制剂英夫利昔单抗（1998年），随着现代医学科学的发展，尤其是生物制剂的陆续推出，极大的改善了疾病预后，让类风湿关节炎治疗达标成为了可能！
　　那么，如何判断类风湿关节炎治疗是否达标呢？
　　类风湿关节炎治疗的主要目的，在于缓解和消除疼痛症状，防止关节破坏、畸形，让患者保持社会参与度和工作能力，最大化改善长期的生活质量。这其中，早期发现、早期治疗是阻断或延缓关节破坏、防止畸形发生发展及改善预后的根本。
　　类风湿关节炎是否治疗达标是有具体目标的，一般推荐使用类风湿关节炎病情活动性评分（DAS28）、临床病情活动性评分（CDAI）、简化的病情活动指数（SDAI）、患者活动度评分（PAS）及ACR缓解标准等作为评价标准，具体标准内容可通过网络查询，在这里不赘述。
　　治疗达标这一理念能更好地促进类风湿关节炎患者向治疗目标靠近，需要患者在漫长的治疗过程中严密监控，学会给自己的病情活动评分，判断病情是否缓解，治疗是否达标，以便于配合医生及时调整治疗方案。生物制剂用于类风湿治疗已久，治疗不达标为何仍多见？
　　看到这里有人会有疑问，既然生物制剂能很好地改善类风湿关节炎的预后，为何很多类风湿关节炎患者仍然面对着病情难以缓解的困境呢？其中存在着多方面的因素，主要包括这几大原因：
　　①未能实现早诊断、早治疗
　　前文已经说过，类风湿关节炎想要预后好，早期诊断、早期治疗是关键。在发病头3~6个月内是治疗的＂黄金时期＂，此时采取正确治疗，患者病情更容易缓解，完全得到控制也是有希望的。有研究显示，类风湿发病前12周内接受抗风湿治疗者约35%停药缓解，而一年之后才接受抗风湿治疗者，停药缓解概率还不到12%。
　　然而，因为很多医院并未开设风湿免疫科，大医院风湿免疫科常＂一号难求＂，以及老百姓对类风湿关节炎缺乏认识等原因，我国类风湿关节炎患者首次就诊风湿免疫科仅占23.2%，而这其中大部分在就诊风湿免疫科之前并未接受规范的治疗。
　　②用药不规范
　　中国类风湿关节炎诊疗指南（2018）推荐：类风湿关节炎患者一经确诊，应尽早开始传统合成抗风湿药（DMARDs）治疗。有队列研究显示，类风湿关节炎患者诊断第一年内传统合成抗风湿药药物的累积使用量越大，关节置换时间越迟；早使用一个月，外科手术风险相应降低2%~3%。一般情况下，2/3的类风湿关节炎患者单用甲氨蝶呤，或与其他传统合成抗风湿药联用，即可达到治疗目标。
　　而有调查显示，我国甲氨蝶呤的使用率仅为55.9%，柳氮磺叱咤的使用率仅为 4.4%，生物制剂的使用率则不足10%。类风湿关节炎患者用药不规范的原因很多，不重视病情不积极治疗、相信偏方、频繁换药、自行停药都属于用药不规范，共同的结果就是延误治疗，加快关节破坏、畸形的进程。
　　③生物制剂使用率和持续使用率低
　　前文已经提到，生物制剂在治疗类风湿关节炎上具有传统药物不可比拟的优势，但2017年中国RA注册登记研究显示我国RA患者生物制剂使用率仅为8.3%，这和生物制剂昂贵的价格有很大关系。
　　在我国已上市的生物制剂原研药十分昂贵，加上未纳入医保范畴，超出很多患者接受范围。即便在安全性和有效性上与原研药并无明显差异，价格相对便宜的生物类似药，如益赛普、安佰诺、强克，与每月花费才数十元的甲氨蝶呤相比仍然颇为昂贵，很多患者依然不会使用。
　　而事实上，如果病情长期没得到控制，常年用药的花费累积起来其实并不少，而类风湿关节炎早期应用生物制剂，是能够快速缓解病情并减少关节破坏的，而一旦治疗不达标，关节畸形甚至残疾发生，常年用药加上手术治疗甚至关节置换的费用一样不少，再把多年承受的痛苦算进去，长远来看早期使用生物制剂其实是划算的。
　　实际上还有一种折中的办法，即在发病早期，先短期使用生物制剂3~6个月，同时联合甲氨蝶呤等传统抗风湿药，迅速把病情压下来，再停用生物制剂，继续使用传统改善病情抗风湿药。虽然生物制剂持续使用率降低，但这样做既达到客观治疗效果，又大大降低经济负担，总体来说是可行的。
　　④治疗依从性影响病情控制和达标治疗
　　很多人不知道治疗依从性是什么意思，简单说就是患者就医后其服药行为与临床遗嘱的符合程度。未遵循遗嘱用药、用错剂量、用药时间错误、擅自停药以及未按时复查等都是治疗不依从的表现。药物治疗依从性会影响类风湿关节炎患者病情的控制及是否达标治疗。
　　在英国的一项研究中，数百名首次使用皮下注射生物制剂治疗的类风湿关节炎患者中，依从性差患者治疗无反应比例高于依从性良好的患者，而治疗反应良好比例同样是依从性良好患者更高。所以，遵遗嘱用药无论是对于类风湿关节炎还是其他治疗难度大的风湿免疫性疾病，都十分重要。类风湿治疗要达标，不能只抓＂救命稻草＂！
　　对于类风湿关节炎来说，药物治疗固然是重中之重，但患者也不能只抓＂药物治疗＂。药物治疗是基础，类风湿患者病情康复还需要其他治疗方法的辅助，比如物理治疗、中医理疗、运动疗法、生活调整等，在病情较重，口服药物病情控制不佳时，除了使用生物制剂外，也可以用针刀镜微创治疗、免疫净化治疗等新疗法，来缓解症状、改善关节活动情况等。
　　在这里尤其要强调的是生活中患者自身需注意的两件事，如果这些时期不做好，再好的医生、再好的药也束手无策：
　　①避免不良因素的刺激
　　潮湿寒冷的工作或居住环境，可能导致类风湿关节炎的发生或病情加重，类风湿关节炎患者要远离这样的环境。潮湿的空气也有利于病原微生物的繁殖与传播，而一些病原微生物，也可以导致类风湿关节炎发病。除此之外，类风湿关节炎患者在生活中还要注意营养全面，有明显导致关节炎发作的食物要忌口，一些药物、外伤和外科手术、 妊娠和分娩等因素，也是类风湿关节炎发病契机，都需要注意。
　　②坚持功能锻炼
　　功能锻炼对类风湿关节炎，乃至其他关节炎患者来讲，是至关重要的。有些患者因为害怕疼痛而不想运动，或者怕运动导致病情加重而不敢运动，长期疏于运动后，关节功能和肌力量就会逐渐衰退并萎缩，病情更难恢复。锻炼的重点在于强度和量的把控，日常生活中宜进行有氧运动，及针对患病关节的肌力锻炼，运动过程循序渐进、适量适度，长期坚持功能锻炼，就能发挥促进血液循环，预防骨质疏松和肌肉萎缩，减少关节强直与畸形的作用。
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