为破局而来！siRNA药物又出新消息！ESC2021

　　*仅供医学专业人士阅读参考
　　siRNA通过设计，可更为精准地阻断靶mRNA的表达。
　　随着全国接种新冠疫苗的人数日益增长，信使核糖核酸（mRNA）药物这个概念也逐步深入人心。
　　近年来，两种同样基于基因的核糖核酸（RNA）干扰技术——小分子干扰RNA（siRNA）技术以及微小RNA（miRNA）技术也备受关注。然而，目前miRNA药物进入临床试验的仅10种，且无一款进入III期，相比之下，siRNA药物一路乘风破浪，已有3款获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，除此之外还有60余个项目处在临床的不同阶段[1]。
　　就在这几日举办的2021欧洲心脏病学会（ESC 2021）年会上，也传来最新的相关研究事后分析。
　　那么siRNA药物究竟有什么神奇之处呢？ESC 2021上又有何＂新闻＂？来跟随这篇文章一起一探究竟吧！
　　＂内外＂有差异，siRNA：我们不一样！
　　miRNA和siRNA的差异，还得从机制说起。
　　miRNA是一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，可通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻止靶mRNA的翻译[1]。
　　siRNA则为外源性的，同样可以通过降解mRNA让基因无法表达，即沉默基因。值得注意的是，miRNA和siRNA的主要差异就在于目标序列的数量。
　　由于siRNA是外源性的，设计者可以精确地通过赋予siRNA基因沉默的靶标，可以与靶mRNA进行完全的序列互补，干扰mRNA的正常表达。而miRNA则通常会瞄准数十，甚至数百个靶mRNA，操作起来似乎更为复杂，我们无法通过目前的技术为其分配特定的沉默任务，只能做到20%-90%的互补。
　　因此，对于通过传统的小分子或基于蛋白质的策略难以靶向的蛋白质，可以通过siRNA药物来实现靶向治疗。
　　而Inclisiran就是一款基于n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）递送系统设计的靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）的siRNA药物。
　　Inclisiran是心血管领域首款靶向siRNA药物，可以利用GaINAc和肝细胞膜上的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）进入肝细胞，随后在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，促使其降解，进而大幅降低干扰LDL-C代谢的PCSK9，靶向降低LDL-C[2-3]。
　　图1 Inclisiran抑制PCSK9蛋白表达的机制
　　随着研究人员针对Inclisiran的不断深挖，如今已有多项临床研究证实了其在降脂方面的获益。
　　Inclisiran效果如何？多项临床研究见真章！
　　2020年初，在国际上具有重要地位的美国心脏病学会年会（2020 ACC）上，研究人员发表了一项Inclisiran的III期临床研究ORION-9[4]。结果显示：在最大耐受剂量他汀的基础上，Inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%。
　　图2 第510天时患者LDL-C水平平均变化
　　随后，另两项全球大规模Ⅲ期研究——ORION-10和ORION-11也陆续正式公布。
　　ORION-10结果显示，在最大耐受剂量他汀的基础上，和安慰剂相比，Inclisiran可进一步降低LDL-C达52.3%，降低PCSK9水平69.8%，组间差异可达到83.3%，且总体安全性良好；ORION-11研究结果则显示，使用Inclisiran后，患者LDL-C水平降幅达49.9%[5]。
　　此外，在第510天，患者的PCSK9水平降低了63.6%，组间差异达到79.3%，且和安慰剂相比，并未增加不良反应发生率[5]。
　　图3 ORION-10结果显示Inclisiran可进一步降低LDL-C
　　图4 ORION-11结果显示Inclisiran显著降低LDL-C水平
　　在同年11月的美国心脏协会科学年会（AHA 2020）上，人们又获悉了这3项Inclisiran的III期试验——ORION-9、ORION-10和ORION-11的荟萃分析结果，进一步解读了其临床疗效与安全性。
　　研究人员分析后发现，在最大耐受剂量他汀剂治疗的基础上，与安慰剂相比，90-540天间，Inclisiran组LDL-C平均降幅为48%，组间差异达到52%；在第540天时，Inclisiran组LDL-C降低了51%，组间差异达到55%[6]。
　　图5 Inclisiran可长期有效降低LDL-C
　　此外，无论是根据年龄分组还是性别分组，各组之间Inclisiran治疗的LDL-C降幅百分比都相当，且能够有效且持久地降低LDL-C水平，安全性与耐受性均良好[4-5]。
　　图6 安慰剂校正后，Inclisiran治疗的LDL-C降幅百分比在所有年龄组相似
　　图7 安慰剂校正后，Inclisiran治疗的LDL-C降幅百分比在男性和女性中相当
　　而就在这两日举办的ESC 2021上，研究人员再次公布了他们在ORION-9、ORION-10和ORION-11三项研究中所观察到的，Inclisiran在多血管疾病（PVD）患者中的有效性和安全性。
　　在这一事后分析中，研究人员将杂合子型家族性高胆固醇血症患者（HeFH）、有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）或类似风险的患者以1：1比例分组，分别在基线、第90天、6个月给与300mg Inclisiran钠制剂（相当于284mg Inclisiran）和安慰剂。在这3454名患者中，470名（13.6%）患有PVD，2984名（86.4%）没有PVD。
　　结果显示，相比安慰剂，从基线到第510天，有PVD患者使用inclisiran后平均降低LDL-C水平48.9%（P＜0.0001），无PVD患者则为51.5%（P＜0.0001）。
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　　图8 Inclisiran组对PVD患者的疗效和安全性总结
　　Inclisiran首针完美落地，加速RNA药物时代
　　迄今为止，Inclisiran已被证实可通过降低PCSK9水平以达到降低LDL-C的目的，且一年只需注射2次，即可实现持久、有效的LDL-C控制，这种便利性可以提高患者对药物的依从性，有望从根本上解决血脂控制难题。
　　2021年7月1日，Inclisiran全国首针在海南博鳌超级医院完成注射。Inclisiran首针注射的完美落地，无疑标志着我国心血管疾病治疗已加速进入了RNA药物时代。
　　此前，Inclisiran在欧盟获批，并首次于中国等亚洲国家开展了Ⅲ期临床研究——ORION-18，并在今年3月顺利入组了首位中国患者。ORION-18研究基于此前欧美人群的数据，在中国以及部分其他亚洲国家和区域开展，将有利于进一步了解Inclisiran对亚裔人群的安全性和降胆固醇的有效性。
　　除此之外，Victorion系列研究也正在进行中，以全方位验证inclisiran在减少主要不良心血管事件、稳定斑块，继而改善 ASCVD 患者预后等多方面的益处。
　　期待Inclisiran在中国的快速上市，以造福更多中国患者！
　　参考文献：
　　[1]Zhang S, Cheng Z, Wang Y, Han T. The Risks of miRNA Therapeutics: In a Drug Target Perspective. Drug Des Devel Ther. 2021 Feb 22;15:721-733.
　　[2]Anastasia Khvorova. Oligonucleotide Therapeutics - A New Class of Cholesterol-Lowering Drugs. N Engl J Med 2017; 376:4-7.
　　[3]Fitzgerald et al. A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9. N Engl J Med. 2016;376:41-51.
　　[4]Raal FJ, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;382(16):1520–1530.
　　[5]Ray KK, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–1519.
　　[6]R Scott S Wright. Efficacy and Safety of Inclisiran According to Age: A Pooled Analysis of Phase III Studies (ORION 9, 10 and 11). Presented in 2020 AHA.
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