运动护心脏中国空军军医大学首次发现，长期有氧运动可刺激血管内皮产生外泌体，保护心脏丨临床大发现

　　心脏是如此强大，它不知疲倦地跳动，维持着生命的运转。
　　心脏又是如此脆弱，各种因素（如机械作用、有毒物质、吸烟、酗酒、不良情绪等）都能让它受伤，每年因心脏相关疾病死亡的人数超过千万。
　　不过，作为生命力量之源的心脏，人类也有多种方式来保护它，其中最重要的方式之一就是——运动。
　　最近，中国空军军医大学的高峰教授团队和生物化学与分子生物学教研室联合发现，长期有氧运动可刺激机体多种组织细胞分泌外泌体，后者携带具有细胞保护作用的信息（如miR-342-5p，一种非编码RNA），通过血液循环被心肌细胞摄取，可提高心肌抗缺血损伤的能力。
　　该发现揭示了运动发挥心脏保护作用的一个新机制，研究成果近日在心血管著名期刊Circulation Research在线发表[1]，侯作旭和秦兴华两位博士为该论文的共同第一作者。
　　小时候，父亲就对奇点糕说，运动可以让你拥有一颗强大的心脏。而奇点糕也从小就养成了日常锻炼的习惯，尤其是精神萎靡时总喜欢通过运动来恢复状态。当奇点糕努力提高了自己的知识水平后，就越发喜欢运动了。因为越来越多的科学证据表明运动可以减肥、增肌、防癌、防痴呆等。
　　不仅如此，对于人类健康的最大威胁——心血管疾病，运动的益处也是显而易见的。有研究表明，运动对受损的心脏有直接的保护作用，提高人类心脏病发作时的存活率[2]，尤其是在发生＂心肌缺血再灌注损伤＂后。
　　1960年，有人在狗狗身上观察到一个现象：当心肌因阻塞而缺血后又恢复供血，会更加严重地损伤心肌组织，这个过程被称为＂心肌缺血再灌注损伤（MI/R）＂[3,4]。MI/R可能导致心肌细胞大面积坏死，引发严重的心肌梗死，每个人都可能遇到。
　　高峰教授团队十年前就曾在动物实验中发现，长期有氧运动能减轻缺血再灌注导致的急性心肌细胞凋亡和心肌梗死，改善心脏功能[5]。但是，目前人们还不清楚运动到底是如何保护心肌细胞的。
　　心肌梗塞对心脏损伤很大
　　近年外泌体成为医学研究的热点。外泌体是机体很多细胞都能分泌的一种微小（30-100nm）膜囊泡，里面包含蛋白质、mRNA和非编码RNA（如miRNA）等，在全身组织和器官之间传递信号[6]。最近有研究发现，在人类进行单次急性运动后，循环外泌体的量会增加，可能介导运动的系统性作用[7]。
　　课题组研究人员推测，运动对心肌细胞的保护作用可能是通过外泌体介导的。
　　他们让一组大鼠进行游泳训练，每天两次，持续4周；并以另一组不训练的大鼠作对照。等最后一次训练结束24小时后，让大鼠发生＂心肌缺血再灌注损伤＂。检测发现，相比对照组，训练过的大鼠心肌梗死面积更小，血清中乳酸脱氢酶水平更低（乳酸脱氢酶主要存在于心肌细胞中，因此乳酸脱氢酶水平偏高，可以作为心肌受损的指标）。
　　随后，他们从训练组和不训练组的大鼠的血液中分离出了外泌体，将这两种外泌体分别与受损的心肌细胞（通过＂缺氧/复氧＂过程诱导损伤）共孵育。发现训练组大鼠的外泌体能够明显降低受损心肌细胞的凋亡，而不训练组大鼠的外泌体却没有这种效果。
　　左：心肌细胞吸收外泌体。右：＂锻炼＂的外泌体抑制心肌细胞凋亡
　　进一步，研究人员将这些外泌体注射到正常大鼠心脏中，48小时后再对他们进行缺血再灌注。发现训练组来源的外泌体，能够大幅减少大鼠的心肌梗死面积，改善心脏的功能，提高左室内压的最大上升/下降速率（±LVdp/dtmax），降低左室舒张末压力（LVEDP）等。
　　接下来的问题是，这种情况是否也存在于人体？为此，研究人员分别征集了16名有规律训练一年以上的男性学生赛艇运动员和16名不训练的男性学生志愿者。
　　在最后一次训练结束的24小时后，收集他们的血液样本分离外泌体，分别与缺氧复氧的人心肌细胞进行共孵育。发现训练组学生的外泌体也能抑制心肌细胞凋亡，降低乳酸脱氢酶的释放，并提高心肌细胞的存活率。
　　人体来源的外泌体效果同样不俗
　　这些结果表明，长期运动后产生的外泌体，确实能够保护受损的心肌细胞。
　　那么到底是外泌体中的哪种成分在起作用呢？研究人员对外泌体进行了NGS测序，发现游泳训练组和不运动组的小鼠外泌体miRNA有很大差别，游泳训练显著上调了一簇多个miRNA。他们将其分别在心肌细胞缺氧复氧模型中进行功能测试和筛选。
　　发现多个miRNA，尤其是一种叫miR-342-5p的miRNA能够明显抑制细胞凋亡，降低乳酸脱氢酶的释放，并提高细胞的存活率。检测学员志愿者的外泌体后，也发现赛艇训练组外泌体的miR-342-5p含量较对照组也有明显升高。
　　那么，这个miR-342-5p到底是怎么产生的呢？研究人员检测了运动前后多种组织miR-342-5p的表达水平，发现运动后血管组织miR-342-5p增加最明显。之前有研究发现，运动会增强血管与血流之间的剪切力，诱导血管内皮细胞产生细胞因子，对人体有益[8]。他们在体外培养条件下对动脉血管内皮细胞通过改变血流剪切力，发现血流加速所致的剪切力增加就能促进这些细胞上调miR-342-5p。
　　血流变化可以改变剪切力
　　那么miR-342-5p是通过什么方式保护心脏的呢？研究人员对miR-342-5p起作用的机制进行了深入研究，证实了外泌体miR-342-5p可被心肌细胞摄取；发现其能抑制Caspase 9 和 Jnk2蛋白的水平，并维持Akt蛋白的磷酸化[9,10]。这些作用最终会抑制细胞凋亡，促进心肌细胞生存，从而发挥降低心肌梗死的作用。
　　运动保护心脏的作用机制
　　这项研究揭示了长期运动保护心脏的一个新机制，首次发现了运动通过血管内皮细胞释放的循环外泌体miRNA在其中的作用，对缺血性心脏病的预防和治疗具有潜在的临床应用价值。
　　而对于大多数现在心脏还健康的人，不用奇点糕多说了吧？既然心很容易受伤，那就多爱护它，多运动，让它更强大吧~
　　有氧运动的第一作用，就是增强心肺功能。
　　编辑神叨叨
　　有时候，人们会很庆幸对于人体至关重要的心脏很难患癌症，少了一种致命的疾病。可是转念一想，心脏很难患癌的重要原是因为心肌细胞不能再生，这也意味着心脏受损很难修复，而每年心脏相关的疾病杀死的人数，超过了全身所有类型肿瘤造成的死亡人数的总和。
　　当然，心肌细胞无法再生是自然长期进化的结果，相对心肌细胞能再生的低等生物，恐怕是有其优势的。而且，对于生物的进化，更多是遵循阻力而非经济最优原则。
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　　参考资料：
　　[1] Hou Z, Qin X, Hu Y, Zhang X, Li G, Wu J, Li J, Sha J, Chen J, Xia J, Wang L, Gao F. Longterm Exercise-Derived Exosomal miR-342-5p: A Novel Exerkine for Cardioprotection. Circ Res. 2019 Mar 18. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314635.
　　[2] Calvert JW, Condit ME, Aragon JP, Nicholson CK, Moody BF, Hood RL, Sindler AL, Gundewar S, Seals DR, Barouch LA, Lefer DJ. Exercise protects against myocardial ischemia-reperfusion injury via stimulation of β(3)-adrenergic receptors and increased nitric oxide signaling: Role of nitrite and nitrosothiols. Circ Res. 2011;108:1448-1458
　　[3] Jennings R B,Sommers H M,Smyth G A,et al.Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog.[J].Archives of Pathology,1960,70(1):68.
　　[4] Braunwald E,Kloner R A.Myocardial reperfusion:a double-edged sword?[J].Journal of Clinical Investigation,1985,76(5):1713–1719.
　　[5] Zhang QJ, Li QX, Zhang HF, Zhang KR, Guo WY, Wang HC, Zhou Z, Cheng HP, Ren J, Gao F. Swim training sensitizes myocardial response to insulin: role of Akt-dependent eNOS activation. Cardiovasc Res. 2007;75:369-380.
　　[6] Record M, Carayon K, Poirot M, Silvente-Poirot S. Exosomes as new vesicular lipid transportersinvolved in cell-cell communication and various pathophysiologies. Biochim Biophys Acta. 2014;1841:108-120.
　　[7] Calvert JW, Condit ME, Aragon JP, Nicholson CK, Moody BF, Hood RL, Sindler AL, Gundewar S, Seals DR, Barouch LA, Lefer DJ. Exercise protects against myocardial ischemia-reperfusion injury via stimulation of β(3)-adrenergic receptors and increased nitric oxide signaling: Role of nitrite and nitrosothiols. Circ Res. 2011;108:1448-1458.
　　[8] Wang L, Luo JY, Li B, Tian XY, Chen LJ, Huang Y, Liu J, Deng D, Lau CW, Wan S, Ai D, Mak KK, Tong KK, Kwan KM, Wang N, Chiu JJ, Zhu Y, Huang Y. Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediates atheroprotective effect of unidirectional shear flow. Nature. 2016;540:579-582.
　　[9] Hausenloy DJ, Yellon DM. Reperfusion injury salvage kinase signalling: taking a risk for cardioprotection. Heart Fail Rev. 2007;12:217-234.
　　[10]Hoon JL, Li HY, Koh CG. POPX2 phosphatase regulates cell polarity and centrosome placement. Cell cycle. 2014;13:2459-2468.
　　本文作者 | 低温艺术家