扬长避短，未来可期陆菊明教授谈胰岛素治疗的利与弊

　　编者按：
　　长期的血糖控制不佳与微血管和大血管并发症密切相关，控制血糖仍然是糖尿病重要的治疗目标。胰岛素作为血糖控制最有效的药物，在糖尿病管理中有着非常重要的作用。在本次北大糖尿病论坛上，来自解放军总医院内分泌科陆菊明教授就＂血糖控制与并发症的预防——胰岛素治疗的利与弊＂为题，从中国糖尿病患者胰岛素治疗的现状、胰岛素治疗的获益与不足及胰岛素的创新策略等方面做了精彩的学术报告。
　　陆菊明教授胰岛素是血糖控制最有效的药物
　　中国T2DM患者HbA1c达标情况远不理想：2020年糖化血红蛋白监测网（CNHSS）研究数据显示[1]，中国2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）达标（＜7%）比例仅为27.7%，达标率不足1/3。
　　β细胞进行性衰竭是糖尿病治疗的主要问题：对于1型糖尿病患者，由于不能产生足够的胰岛素，需要依赖外源胰岛素以维持生命；对于2型糖尿病患者，随着病程进展，胰岛功能逐渐衰竭，需要使用不同的治疗方案进行管理而达到所需的血糖目标，大多最终需要补充胰岛素以控制血糖。
　　长期的血糖控制不佳与微血管和大血管并发症密切相关：血糖长期控制不佳可能引发糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、心血管疾病、周围神经病变等并发症。据目前的研究发现[2~5]，三分之一的糖尿病患者伴有糖尿病视网膜病变，是工作年龄人口失明的主要原因之一。中国约有20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为CKD和终末期肾病的主要原因。中国2型糖尿病患者的心血管疾病患病率为33.9%，心血管疾病是糖尿病患者的主要死因。约30%~50%的糖尿病患者伴有周围神经病变。
　　目前，胰岛素是血糖控制最有效的药物，与其他降糖药相比，胰岛素可更有效地控制血糖，降低糖尿病患者的HbA1c水平达1.5%~3.5%[6]。  大量RCT研究证实，胰岛素治疗给糖尿病患者带来多重获益
　　胰岛素诞生至今已有100年，积累了大量的证据。这些大量RCT研究证实（图1），胰岛素治疗给糖尿病患者带来了多重获益，包括：快速解除糖毒性、促进血糖达标、改善β细胞功能、减少胰岛素抵抗及显著降低微血管并发症发生风险，对大血管并发症可能获益。
　　图1 胰岛素治疗获益的相关研究
　　快速解除糖毒性，促进血糖达标
　　以1型糖尿病（T1DM）患者为研究对象的DCCT研究[7]和以T2DM为研究对象的UKPDS研究[8]结果均显示，胰岛素强化降糖治疗显著改善血糖控制。2008年一项纳入382例新诊断中国T2DM患者(基线HbA1c7.5％~12.1％）的研究结果显示，起始胰岛素强化治疗（胰岛素泵/每日多次注射胰岛素）的患者HbA1c＜7%的达标率可达95%以上，显著高于口服降糖药患者的83.5%。
　　改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗
　　相比口服降糖药，起始胰岛素强化治疗显著改善β细胞功能并诱导临床缓解。荟萃分析显示[8]，新诊断T2DM患者经短期胰岛素强化治疗可改善胰岛素抵抗及β细胞功能。对于已诊断的长病程T2DM患者[9]，短期强化治疗也可改善β细胞功能和胰岛素抵抗。也就是说，胰岛素强化治疗在T2DM病程各个阶段均能发挥重要作用。
　　显著降低微血管并发症发生风险，对大血管并发症可能有益
　　对于1型糖尿病患者，DCCT研究显示[7]，胰岛素强化降糖治疗显著降低微血管并发症发生风险，DCCT长期随访研究[10]发现胰岛素强化降糖治疗降低大血管并发症发生风险。
　　对于2型糖尿病患者，UKPDS研究显示[8]，胰岛素强化血糖控制显著减少微血管并发症发生风险。UKPDS10年随访数据显示[11]，胰岛素强化治疗可带来大血管及微血管获益。ADVANCE研究也显示，强化降糖治疗显著降低微血管并发症发生风险。对于亚洲人群，一项纳入日本T2DM的Kumamoto研究[12]发现，胰岛素强化治疗降低大血管及微血管并发症风险并延迟糖尿病并发症发生时间。  目前胰岛素治疗仍存在不足，未来需要胰岛素制剂的不断创新
　　随着患者对生活质量要求的不断提高，胰岛素治疗仍存在一些不足
　　在胰岛素百年的研发历程中，每一次突破都是为了解决先前的不足，人胰岛素的诞生和应用解决了早期动物胰岛素的问题。与动物胰岛素相比，人胰岛素的免疫原性大大降低、血糖控制改善明显、达标快、胰岛素日均用量少。随着患者对生活质量要求的不断提高，在胰岛素治疗中，还存在诸多有待解决的问题[13~16]，主要有：  无法模拟人体生理性胰岛素分泌模式；  强化胰岛素治疗增加低血糖发生风险，大部分患者因担心低血糖而终止胰岛素治疗；  强化胰岛素治疗增加患者体重；  依从性差，不能满足灵活的注射方案。
　　胰岛素制剂创新发展不断地满足患者更高的需求
　　为解决未满足的需求，胰岛素的研发也在不断的进行改革创新。以基础胰岛素为例，研发创新的主要策略包括以下几个方面（图2）。基础胰岛素不断研发创新，吸收速率更缓慢，作用时间更长。低血糖风险更低的基础胰岛素得到国内外指南的一致推荐。
　　图2.基础胰岛素的创新策略
　　目前新一代胰岛素的设计理念：＂短的更短、长的更长＂， 一方面研发作用更长效平稳的基础胰岛素，另一方面研发起效更迅速的餐时胰岛素。未来随着创新科技的发展，新型胰岛素应具备以下特点：作用时间更长、起效更迅速、使用更方便、模拟胰腺分泌胰岛素的正常生理机制及智能感应血糖变化。  总 结
　　长期的血糖控制不佳与糖尿病慢性并发症密切相关，控制血糖是糖尿病治疗的目标之一。目前胰岛素仍是是血糖控制最有效的药物，降糖的同时能够改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗并减少糖尿病微血管和大血管并发症的发生风险。目前在胰岛素治疗中，还存在诸多不足之处，相信随着胰岛素研发的不断改革创新，未来更多新型胰岛素的出现必将为糖尿病患者带来更多获益。
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