趣味科学丨类风湿关节炎的前世今生（下）

　　#新年送好礼##我的冬日门诊##健康科普排位赛#类风湿性关节炎不像癌症，本身并不致命，也许相关的伴发症状还要严重很多。
　　也正因为它并不严重，所以医学界对这种风湿免疫性疾病的研究比较晚，尽管有资料记载的历史要延续到远古时期。但是，在最近十来年，对类风湿性关节炎的研究得到了很大的发展。包括镇痛和抗炎的非甾体药物，包括清理关节腔的治疗，以及防止疾病发展的治疗等，各种药物和治疗方法被开发出来。
　　欧美不少新药得到认可，这些药物和治疗很快被引进到我们国家，所以现在我们的病友们都得到了很好的治疗。越来越多的类风湿＂特效药＂被发现
　　20世纪50年代：抗疟药、甲氨蝶呤第一次被用于治疗RA。起初甲氨蝶呤被认为安全性不好、毒性很大，但经过大量临床试验后验证了其安全性，如今已成为治疗RA的基础药物。
　　20世纪60年代：青霉胺第一次被用于治疗RA。青霉胺是青霉素的降解产物。早在1943年即由Abraham、Chain和Barker等牛津学者发现。
　　1966年，随着对类风湿关节炎的深入了解，美国风湿病学会正式命名了：类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）和强直性脊柱关节炎（ankylosing spondylitis, AS）。在此之前，它们被命名为类风湿关节炎外周型、类风湿关节炎中轴型。自此，这些经典风湿性疾病分类被识别出来。
　　20世纪80年代：环孢素A第一次被用于治疗RA。1973年，环孢素A从一种真菌提取物中分离出来，并在1976年被发现拥有独特高效的免疫细胞抑制作用。
　　我们可以参考在今天称为风湿病学圣经级的参考书《Textbook of Rheumatology》（简称 TOR）。第一版的TOR是1981年出版的。RA治疗章节的作者是Ruddy博士，当时提出肌肉注射金制剂和口服青霉胺是主要药物选择，而羟氯喹是备选方案。考虑副反应等，环磷酰胺和硫唑嘌呤仅作为试验性方案。尽管当时甲氨蝶呤已经开始在皮肤科崭露头角。
　　1985年的第二版TOR面世，硫唑嘌呤已经批准用来治疗RA，而环孢素、甲氨蝶呤和全身淋巴结照射作为试验方案。不过必须提醒的是，当时RA治疗首先考虑用对症药物的非甾体消炎药，而上述提到的金制剂、硫唑嘌呤等等只是症状控制不佳时再使用。
　　1987年美国多个风湿病专家挑选了他们自己认为的「类风湿关节炎」病人共262个人，同时选择他们认为的不是类风湿关节炎的262个「非类风湿关节炎」的「风湿科其他病人」。然后他们做对比。然后选择出了7个标准。尽管「1987年类风湿关节炎分类标准」（简称「1987标准」）存在众多缺陷，但当年还是被大家广泛认可。但随着治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）理念的进步，我们已有更好的阻遏RA骨破坏的药物，例如甲氨蝶呤、治疗类风湿关节炎的生物制剂等。但是「1987标准」让医生们诊断偏晚延迟。
　　20世纪90年代：来氟米特第一次被用于治疗RA。1995年《关节炎与风湿病》杂志发表了来氟米特治疗RA的Ⅱ期临床研究，证实来氟米特可有效治疗RA。
　　1993年第4版的TOR，作为当时领军人物Ted Harris前瞻性的指出，对于RA应该及早使用改善病情的抗风湿病药物，而不是沿用过去方案的先对症处理。不过当时考虑副反应而首选羟氯喹、柳氮磺吡啶。其次有金制剂、青霉胺，最后才轮到甲氨蝶呤。最早开始把甲氨蝶呤提到RA治疗首选地位要迟到1997年第5版的TOR。此时，源于中国遗传学及生物统计学专家李景均先生提出并推广的临床试验两原则「随机、双盲」已经吹遍整个医学界。而RA治疗的前瞻性随机双盲对照试验已很多很多。正是因为随机双盲对照试验肯定了甲氨蝶呤无可动摇的RA治疗基石地位。
　　1996年，研究人员通过高通量筛选在40万种化合物中发现了JAK激酶的先导分子，随后于1997年初开始了药物化学研发项目。3年后，托法替布柠檬酸盐（CP-690,550-10）被发现，其稳定的晶体结构、良好的溶解性及口服给药性能使其被确定作为新药的有效成分，开始进行研发。
　　20世纪90年代末：对靶向细胞外单一炎症因子作用的大分子生物制剂开始用于治疗RA。新型生物制剂崭露头角
　　2001年的第6版TOR的作者是Mark Genovese。这时进一步肯定了甲氨蝶呤跟其他药物联合治疗价值、来氟米特也被学界认可；而最关键的是生物制剂依那西普、英夫利昔单抗的惊艳登场。
　　在此后的第7版、8版本的TOR是进一步肯定生物制剂的价值，并且新的生物制剂药物涌现。同时由于生物制剂跟甲氨蝶呤联合治疗的极为优异的疗效，医生们开始探讨类风湿关节炎诊断的极早期诊断。并希望通过早期诊断和干预来阻遏类风湿关节炎进展。由此诞生了新的类风湿关节炎分类标准。（参考《类风湿关节炎的历史与今天》）
　　自1993年起，在历经长达20年的临床研发研究后，终于在2012年底，托法替布（尚杰）5mg每日2次的给药方案获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗RA。2017年3月，国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准托法替布在中国上市。
　　而到今天，类风湿关节炎治疗的基本要点包括：不管使用什么方案，首要目标是让病情缓解或处于低疾病活动度；多个改善病情的抗风湿病药物联合使用是常见选择，一般联合方案里应包含甲氨蝶呤；生物制剂性的改善病情的抗风湿药物是强有力的治疗药物；糖皮质激素起效迅速且肯定，但由于副反应，不建议长期使用。可以作为疾病诱导缓解的桥梁作用，直到其他改善病情的抗风湿病药物见效而减量、停用；关注类风湿关节炎的心脑血管风险。
　　必须指出的是，任何新的诊疗方案的价值都必须有严格的验证。而验证的方法仍基于中国遗传学专家李景均先生提倡并力推的「随机双盲对照」原则。
　　肌骨超声
　　目前世界范围内都在做类似的分类标准改进研究，而中国的E-RA标准也开始得到国际关注。不过在这里，乔老师指出，中国E-RA标准的小缺陷：晨僵是一个相对主观的判断，让不同医生操作时难以统一标准。肌骨超声能更好帮助我们诊断类风湿关节炎，而针刀镜和免疫吸附也成为类风湿关节炎药物治疗之外比较有效的方法。