胆固醇可能导致乳腺癌治疗失败

　　编辑推荐：胆固醇可能导致乳腺癌细胞治疗失败。
　　高胆固醇血症是绝经后妇女患乳腺癌的独立危险因素。服用他汀类药物(最常用的降低低密度脂蛋白胆固醇的药物)对乳腺癌患者有益。然而，胆固醇对乳腺癌发病机制的影响尚不完全清楚。
　　胆固醇是细胞膜的基本组成部分。为了增殖，细胞需要合成或积累更多的胆固醇。27-羟基胆固醇(27HC)是一种丰富的循环胆固醇代谢物，具有选择性雌激素受体调节剂(SERM)的功能。因此，他汀类药物对雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的有效性可能归因于27HC生成的减少。但ER阴性乳腺癌存在一个悖论。这些癌症不依赖于雌激素，但高胆固醇仍然与预后不良有关，这表明可能有不同的机制在起作用。
　　2021年8月24日，杜克大学医学院的研究人员在《自然通讯》杂志上发表了一篇研究论文，题为：胆固醇稳态失调导致对铁死亡的抵抗，增加了癌症的致瘤性和转移。
　　该研究表明，长期暴露于胆固醇代谢物27-羟基胆固醇(27HC)可以使那些表现出细胞摄取和/或脂质生物合成增加的细胞存活。这些细胞高度表达铁死亡的负调控因子GPX4，显示出更强的转移能力，使它们从原发部位迁移时无懈可击。该研究确定了乳腺癌细胞利用胆固醇抵抗死亡的机制，这有望成为癌症治疗的目标。
　　研究小组首先在外源性类固醇去除培养基(CFS)和完全培养基(FBS)中评估27HC对ER阳性乳腺癌细胞(MCF7)活性的影响。他们观察到，在CFS中，27HC促进细胞增殖和菌落形成;在FBS中，27HC起抑制作用。而27HC完全抑制了ER阴性细胞株的增殖、迁移和菌落形成。进一步的实验表明27HC在ER阴性细胞中的主要作用是抑制胆固醇的合成/摄取。
　　高胆固醇血症是一种慢性疾病。研究小组构建了一种慢性27HC刺激的耐药细胞系。在不含27HC的情况下，敏感细胞和耐药细胞的整体增殖能力相似。然而，当移植到小鼠体内时，耐药细胞系比敏感细胞更具有致瘤性。在这些体内研究中，肿瘤在没有外源性27HC的小鼠体内增殖，这表明观察到的致瘤性增加不是27HC直接作用的结果，而是由于细胞对27HC的抗增殖作用产生了抵抗性。
　　接下来，研究小组评估了27HC耐药的潜在生化机制以及它们如何促进癌细胞的恶性转化。结果表明，在基本条件下，胆固醇/脂类合成过程中关键调控步骤的mRNA编码几乎没有变化。在敏感和耐药细胞中，27HC仍然是有效的表达抑制剂。然而,所有27个HC耐药细胞测试积累了大量的中性脂质,这是存储在胞质脂滴的形式(LD),表明为了抵消27HC的抑制作用在胆固醇和脂质合成、27HC耐药细胞可能会增加他们的能力在中性脂质。这些结果表明，增加脂质摄取和脂质生物合成是细胞抵抗27HC抗增殖作用的特征。
　　脂质在27HC耐药细胞中的积累也将给细胞带来相当大的代谢压力。最近的研究表明，细胞可以通过参与GPX4(磷脂谷胱甘肽过氧化物酶4)依赖的抗氧化途径和/或下调负责脂质氧化的酶的表达来耐受脂质依赖的应激。因此，研究小组认为，抗27HC的癌细胞可能会增加诱导铁死亡的阈值。结果表明，调控机制的破坏导致GPX下调，稳定了GPX4的表达水平。这种活性通过调节与脂质过氧化相关的基因的表达来降低GPX4通路的压力。重要的是，这些研究表明，对铁死亡的抵抗是转移性细胞的一个特征，并证明了敲除GPX4会削弱长期暴露于27HC的细胞的致瘤性和转移性活性。
　　总之，这项工作强调了铁死亡在肿瘤生长和转移中的普遍重要性，并表明血脂异常/高胆固醇血症通过选择抵抗铁死亡的细胞来影响癌症的发病机制。
　　来源：medicaltrend
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