二甲双胍的梦魇乳酸酸中毒

　　文 | 胡喜田
　　图 | 网络
　　李老师亲历了张大哥的悲剧，也学习了改善心血管预后的用药专家共识，看了二甲双胍的传奇，选择饮食控制、运动，口服二甲双胍控制血糖，身体状况明显改善，体重也降低了，甭提多精神了，感觉像换了一个人。
　　昨天的一则消息可把李老师吓坏了，一晚上也没睡着觉——澳大利亚医疗产品局（TGA）在新一期的《澳大利亚不良反应公告》中发布二甲双胍乳酸酸中毒风险，且出现一例患者死亡。
　　一下子，张大哥的悲剧不时在李老师面前闪烁，让李老师心情再也无法平静，李老师就像＂霜打的茄子——蔫啦＂。李老师的小心脏实在受不了这种刺激，第二天就迫不及待的找胡大夫就诊。
　　胡大夫向李老师重新回顾了发生乳酸性酸中毒报道的情况，病例的资料并和李老师的情况作了简单对照分析，终于打消了李老师的疑虑，同时让李老师更加认识到药物治疗作用和副作用，加深了对药物的理解。
　　这涉及到二甲双胍的梦魇——乳酸酸中毒，这件历史积怨，差一点断送了二甲双胍的小命——二甲双胍的兄弟苯乙双胍就是这样被消灭的。
　　其实从二甲双胍诞生之日起，无时无刻不受到乳酸性酸中毒的困扰，二甲双胍就是打消了人们对乳酸性酸中毒的过度恐惧，才能够上市，可以从《二甲双胍到底有多牛》（☜ 戳链接）了解一下这段历史。但乳酸性酸中毒毕竟是一种严重的和二甲双胍相关的并发症，了解相关的背景知识和相关表现，关注自身情况，做到防患于未然还是非常有必要的。
　　到底什么是乳酸酸中毒呢？
　　乳酸性酸中毒是一种血液中乳酸堆积而引起病人酸中毒的疾病。乳酸是一种有机酸类，主要是糖类在体内代谢过程中产生的，在缺氧的条件下乳酸的生成量增加所致。正常时身体产生的乳酸量不大，这少量的乳酸对身体无害，还能在肝脏作为能量的来源而被利用再合成葡萄糖，多余的乳酸则经过肾脏排出体外，所以正常情况下血液中乳酸的含量不高，不超过2mmol/L。
　　乳酸性酸中毒到底和什么相关？
　　LA大部分是获得性，由于遗传缺陷(PDH、三羧酸循环或呼吸链缺陷)所致的＂先天性LA＂甚为罕见。以下主要讨论获得性LA。常见的获得性LA的原因可分为以下2类：组织缺氧(A型)和非组织缺氧(B型)，但临床上，多数LA是A型和B型的混合，涉及到乳酸和质子的产生与清除两方面问题。
　　1、A型
　　① 组织低灌注：血管通透性升高和张力异常；左心功能不全，心输出血量降低；低血压休克；
　　②动脉氧含量降低：窒息；低氧血症(PaO2＜35 mmHg)；一氧化碳中毒；严重贫血。
　　2、B型
　　① 常见疾病：糖尿病、败血症、肝肾功能衰竭、癌症、疟疾和霍乱等；
　　② 药物或毒素：双胍类、乙醇、甲醇、氰化物、硝普盐、烟酸、儿茶酚胺、解热镇痛药、萘啶酸、异烟肼、链佐新、山梨醇、肠外营养、乳糖、茶碱、可卡因、雌激素缺乏等；
　　③ 遗传性疾病：G-6磷酸脱氢酶缺乏，果糖1，6-二磷酸酶缺乏，丙酮酸羧化酶缺乏，丙酮酸脱氢酶缺乏及氧化磷酸化缺陷；
　　④ 其他情况：强化肌肉运动和癫痫大发作。糖尿病乳酸性酸中毒属B型。
　　双胍类药物和乳酸酸中毒的关系？
　　许多药物可引起乳酸性酸中毒（LA），其中最常见于双胍类药物(苯乙双胍和二甲双胍)，尤其是苯乙双胍，从20世纪50年代起被用于治疗糖尿病，由于常诱发致死性LA，已在许多国家被停止应用。
　　苯乙双胍的逐渐退市导致二甲双胍一度面临退市风险。现在证实二甲双胍导致LA的机会较苯乙双胍明显降低，只有前者的1/50，现在国内外广泛应用。
　　由于二甲双胍为水溶性，不易在体内蓄积之故，其在降血糖时，升高外周组织乳酸生成的作用并不明显，治疗剂量一般不会导致LA。其发生概率约为0.003%。二甲双胍每日最大推荐剂量为2550mg，最佳剂量为2000mg，超剂量服用可致LA甚至死亡的危险，对于伴有饮酒史和肾功能异常的病人尤其需要注意。
　　二甲双胍导致乳酸性酸中毒
　　的原因可能是什么？
　　目前具体机制尚不清楚，可能原因是：
　　(1) 二甲双胍使无氧酵解增加，肝脏乳酸生成增多。
　　(2) 二甲双胍抑制糖原异生，减少乳酸消耗。
　　(3) 大量二甲双胍产生负性肌力作用，心输出量减少，导致乳酸清除率降低。因二甲双胍主要经肾小管排泄，当eGFR<45 ml/(mino1.73 m2)，男性Scr≥1.5 mg/dl (132 mmol/L)，女性Scr≥1.4 mg/dl (124 mmol/L)时应禁止服用。
　　(4) 因过量服药或排泄障碍也可导致LA发生的可能。
　　通过胡大夫的热心解释，李老师明白了二甲双胍在正常用法用量下发生LA的概率极小，结合自身，没有各项危险因素：如肾功能异常、嗜酒、过量服药等，发生乳酸性酸中毒的概率很低，而且明白长期随访和询问也是避免乳酸性酸中毒重要的措施。这一下李老师对服用二甲双胍更有信心了，也不会无端恐惧了。
　　李老师为人师表，好为人师的毛病怎么也改不了，这不成了义务宣传员，给各位糖友们分享了正确的用药理念，避免糖友们被LA吓着了，同时科学抵制了不良的用药习惯，提升了大家主动门诊和网络随访的依从性。这一下李老师成了圈子里科学控糖大使，朋友关系更和谐了，老伴也不时夸奖两句，心里甭提多开心了！
　　关于二甲双胍的传奇继续，下期再见。
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