2007年分子靶向药物索拉非尼在SHARP试验中得到肯定，从而开启了肝细胞癌（HCC）分子靶向药物系统治疗的新篇章。由于索拉非尼的问世，进展期HCC患者治疗方法选择增多，其长期生存在某种程度上也成为可能。但经过10年的临床经验积累，索拉非尼临床受益的人群仍十分有限，用于替代索拉非尼的一线分子靶向药物和索拉非尼耐药后二线药物的研发变得十分迫切。 2007~2016年，很多中心在尝试一线和二线药物的研发，但都宣告失败。直到2017~2018年，有4种药物（瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗）的临床研究获得成功，这些药物中有些已用于临床；此外，肿瘤领域火热的免疫抑制剂以及免疫抑制剂联合分子靶向药的III期研究正在开展中。很可能，这些研究结果将在不久的将来改变HCC各个阶段的治疗模式。 一、分子靶向药物：一线治疗将何去何从？ 过去，不可手术切除的中晚期肝细胞癌（uHCC）治疗选择非常有限，预后很差。2007年，靶向药物索拉非尼的问世可谓是uHCC治疗史上的巨大进步，但此后10年间，很多靶向药物的研发均以失败告终。 这一僵局在2017年被打破。在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项III期临床试验REFLECT研究证实：仑伐替尼一线治疗uHCC非劣效于索拉非尼。仑伐替尼与索拉非尼相比，中位总生存期（mOS）：13.6个月 vs. 12.3个月； 中位无进展生存期（mPFS）：7.4个月 vs. 3.7个月；中位疾病进展时间（mTTP）：8.9个月 vs.3.7个月；客观缓解率（ORR）：24% vs. 9%，基于mRECIST评估标准进行的盲法独立影像审查（IIR）评估则显示ORR为40.6% vs. 12.4%。 REFLECT研究入组的288例中国患者（包括大陆、香港和台湾地区患者，83%为乙肝病毒即HBV相关HCC患者）提供的数据更加令人惊喜：仑伐替尼组mOS为15.0个月，明显优于当前晚期HCC一线药物索拉非尼组的10.2个月（其中HBV相关HCC的mOS为14.9个月 vs. 9.9个月，几乎提高了50%）；两组mPFS为9.2个月 vs. 3.6个月，ORR为21.5% vs. 8.3%，均接近3倍优效。这表明仑伐替尼更适合中国晚期HCC患者，特别是HBV相关HCC患者的治疗。 1、与其他药物相比，仑伐替尼特点在于： 仑伐替尼对血管上皮生长因子受体（VEGFR）-1、2、3都有抑制作用，特别是对VEGFR-2抑制作用是索拉非尼的5~6倍，这意味着仑伐替尼可以产生较强的血管生成抑制作用。仑伐替尼是广谱的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1、2、3、4抑制剂，而FGFR也是重要的促血管生成因子。因此，理论上仑伐替尼的抗血管生成作用更强且彻底。HBV相关HCC的肝硬化较严重，常伴随FGFR表达的增加，FGFR还具有促进细胞增殖的作用。因此，理论上仑伐替尼通过抑制FGFR的功能可能有助于减缓肝硬化的发展进程，同时会抑制对细胞的促增殖作用，从而带来更多获益。仑伐替尼的安全性较好，临床使用中可以耐受。 鉴于仑伐替尼优越的疗效和安全性，发布于2018年8月4日的中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》前瞻性地将仑伐替尼列为晚期HCC一线治疗药物，且为1A级专家推荐。一个月后的9月4日，国家药品监督管理局（NMPA）批准日本卫材株式会社公司独立研发的甲磺酸仑伐替尼（乐卫玛）上市并用于uHCC的一线治疗。11月9日，仑伐替尼正式出现在中国市场，索拉非尼在uHCC药物治疗上的10年垄断终于被打破。 仑伐替尼的出现，为肝癌患者多了一种靶向药物的选择，也深深影响中晚期HCC的治疗格局。同时随着免疫检查点抑制剂药物的问世，未来的趋势将是靶向药物与免疫治疗的联合，初步结果已显示出其在肝胆系肿瘤中的发展前景。 二、免疫抑制剂单用和联合是否会刷新肝癌治疗记录？ 根据《World Journal of Gastroenterology》杂志今年发表的一篇详细列举了HCC现有疗法的综述，一项I/II期研究证实，纳武利尤单抗（俗称O药）单用表现不俗：二线治疗uHCC的ORR为20%，且效应持久，疾病控制率（DCR）可达64%。而另一项II期研究显示，帕博利珠单抗（俗称K药）二线用于HCC患者可有17%的ORR，但并未达到延长PFS和OS的主要终点。 既然单药治疗不够理想，如果将两种药物强强联合，疗效是否会更好？已经有人做了这样的尝试：ASCO大会去年报道的一项研究就是联合使用了PD-1抑制剂Atezolizumab和抗血管生成靶向药贝伐珠单抗，23例患者中ORR达到了65%，联合疗法显示出了协同作用。美国食品药品监督管理局（FDA）因此将联合疗法视做一大突破。然而，后续纳入更多人群后，ORR下降，数据不够令人满意。 目前看来，仑伐替尼与帕博利珠单抗联用效果值得期待。其中，KEYNOTE-524是一项1b期开放性单臂多中心研究，评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗uHCC的耐受性和安全性，共30名uHCC患者参加该试验（第1部分，n=6；第2部分，n=24）。研究的主要终点是安全性，次要和探索性终点包括OS、ORR、PFS和TTP等。2018年ASCO会议上，该研究短期数据公布，呈现出ORR优势；随后在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上，研究数据进一步更新。 数据显示：截至2018年8月23日，共有18例（60%）uHCC患者仍在接受研究药物治疗，整体中位随访时间为9.7个月（95%CI：7.6-12.2）。主要研究终点方面：研究第一部分人群未发生剂量限制性毒性（DLTs）；研究中共发生4例（13.3%）致死性不良事件（AEs）；2例治疗相关死亡事件（急性呼吸窘迫综合征和消化道穿孔）。次要终点方面：相比于2018年ASCO大会上公布的数据，研究者采用mRECIST标准评价，确认取得的ORR从26.9%提高到36.7%；独立评估委员会采用mRECIST标准评价，ORR高达60%（包含已确认和待确认的），DCR达 93.3%。 显然，仑伐替尼联合帕博利珠单抗显示出对uHCC患者的良好的抗肿瘤疗效和可耐受的安全性。据悉，基于这一研究结果，研究者已对方案进行了修改，计划在第2部分共入组100例患者，以进一步验证该治疗方案。 下表总结了目前试验展示的单独纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，以及仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于肝癌的临床数据，包括ORR、DCR、PFS、OS及持续缓解时间（DOR）。 表1 帕博利珠单抗+仑伐替尼与单用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗疗效对比。 除了临床研究，动物模型实验中，仑伐替尼联合PD-1抑制剂也展现了良好的协同作用。在CT26小鼠模型上，单独使用仑伐替尼或PD-1抑制剂都可有效抑制肿瘤生长，然而将两种药物联合使用后，可以发现这种抑制肿瘤生长的作用会比单独应用二者中任何一种药物更加强大。 可见，在不久的将来，免疫抑制剂与分子靶向药物的联合疗法将在HCC治疗中发挥更大的作用。 三、靶向药+免疫抑制剂强强联手，前景可期 联合用药之所以能有更好的疗效，是因为靶向药和免疫抑制剂都存在自身的局限。任何治疗都可能面临耐药，靶向药也不例外，且靶向药疗效以缓解或疾病控制为主，尚不能让多数患者实现完全治愈。免疫抑制剂让肿瘤患者多了一个选择，但单独进行免疫治疗的有效率在实体瘤上并不高，如在肝胆恶性肿瘤的有效率仅15%~20%。 然而，免疫治疗与其他治疗方式联合会起到增效作用，仑伐替尼在联合PD-1/PD-L1抗体后，通过减少肿瘤相关巨噬细胞数量影响肿瘤微环境，以及促进IFN信号通路激活，可呈现出更强的抗肿瘤能力。 未来，HCC治疗药物选择会越来越多，免疫抑制剂联合分子靶向药也将成为备受期待的方案。类似的研究仍在如火如荼地进行中，我们热切盼望着结果。HCC治疗模式必将日趋复杂，其带来的挑战也不断增加，但相信联合疗法会造福于不同阶段的HCC患者。