帕金森病痴呆治疗中的合理用药

　　痴呆是帕金森病常见症状。在帕金森病患者中，帕金森病痴呆（PDD）的发生率约为24%~31%，且随着帕金森病的病程延长，痴呆的发生率逐渐升高。合理、及早药物治疗对改善PDD患者的社会功能和生活质量具有重要意义。
　　PDD患者的锥体外系症状、认知功能障碍、精神症状常常并存，治疗棘手，临床医生需详细评估患者的症状及严重程度，谨慎调整治疗药物。同时，不同PDD患者的认知域损害不同，病理生理机制也会不同，临床医生需要针对特定患者制订个体化的药物治疗方案。
　　一、治疗原则
　　1.PDD患者应停用抗胆碱能药物（如苯海索）和金刚烷胺，并及早应用胆碱酯酶抑制剂治疗。 2.PDD患者出现幻视、错觉等精神症状时，应依次考虑减量或停用苯海索、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂及单胺氧化酶⁃B（MAO⁃B）抑制剂；若症状仍无改善，则将左旋多巴逐渐减量；若采取以上措施仍有症状或锥体外系症状恶化，则宜选择疗效确切、锥体外系不良反应小的非经典抗精神病药物，并争取以最小剂量获得最佳疗效。 3.PDD患者锥体外系症状的治疗原则与原发性帕金森病治疗相同，多巴胺替代疗法仍为一线治疗药物。由于多巴胺受体激动剂易导致幻视等精神症状，不列入PDD的一线治疗药物。MAO⁃B抑制剂及儿茶酚⁃氧位⁃甲基转移酶抑制剂也可诱发精神症状，应谨慎应用。 4.多巴胺替代疗法与抗精神病治疗是相矛盾的，一种症状的改善可能导致另一种症状的恶化，治疗中应遵循的原则是尽可能用最少的多巴胺制剂控制运动症状，用最低的抗精神病制剂控制幻视或认知损害。
　　二、具体药物选择
　　1.治疗认知功能障碍： 在胆碱酯酶抑制剂中，重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine）是具有抑制乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶作用的双重胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐（donepezil） 和加兰他敏为选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
　　卡巴拉汀可改善PDD患者的整体认知功能、注意力、记忆力及执行功能等各认知域，对神经精神症状（如视幻觉和妄想）亦有不同程度的改善作用。卡巴拉汀透皮贴剂用于治疗PDD是安全的，胃肠道反应较轻，但尚无充足证据支持其治疗PDD的有效性。 多奈哌齐也可在一定程度上改善患者的认知功能。加兰他敏的循证医学证据级别相对较低。
　　卡巴拉汀与多奈哌齐的推荐治疗剂量分别为6~12mg/d和5~10mg/d，宜从小剂量缓慢增加至治疗剂量。其主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，部分患者震颤症状可有轻到中度加重，其他锥体外系症状并无明显加重，因而胆碱酯酶抑制剂用于PDD治疗是安全的。
　　美金刚（memantine）目前尚无确切循证医学证据用于治疗PDD。若PDD患者不能耐受口服胆碱酯酶抑制剂，可考虑尝试美金刚或卡巴拉汀透皮贴剂。
　　2.治疗精神障碍：氯氮平能改善PDD患者的视幻觉、谵妄等精神症状，且无加重锥体外系症状的不良反应，因而推荐应用氯氮平治疗 PDD患者的精神症状。该药物最大的不良反应为粒细胞减少，因而服用该药物的患者应定期复查粒细胞绝对值。
　　喹硫平也可以考虑应用于PDD患者的精神症状治疗。5⁃羟色胺2A受体反向激动剂（与受体结合后引起受体的构型向非激活状态转变）匹莫范色林（pimavanserin）是一种非典型抗精神病药，2016年美国食品药品监督管理局批准其用于帕金森病伴幻觉、妄想等精神症状的治疗。
　　其他一些非经典的抗精神病药物如利培酮、奥氮平等可明显加重锥体外系症状，并无改善PDD患者精神症状的作用，因而不推荐用于PDD精神症状的治疗。卡巴拉汀和多奈哌齐具有改善PDD患者精神症状的作用，但推荐级别较低。
　　3.治疗抑郁：目前尚缺乏针对PDD患者抑郁症状的治疗研究。临床研究结果表明，多巴胺受体激动剂普拉克索（pramipexole）具有确切的抗抑郁作用，对于不伴有精神症状的患者可以适量应用，但应注意监测患者的精神症状。
　　三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪等）治疗帕金森病患者的抑郁症状具有循证医学证据，但由于其抗胆碱能作用并不适用于PDD患者的治疗。
　　选择性5⁃羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛（venlafaxine）可明显改善抑郁症状，且未加重帕金森病的运动症状，耐受性及安全性均在可接受范围内，临床可应用于PDD伴抑郁患者。 选择性 5⁃羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁效果不及三环类抗抑郁药，且在帕金森病伴抑郁治疗的临床研究中疗效不一致，但其在抑郁症治疗中疗效可靠，由于SSRI类药物不良反应较轻，目前仍然是PDD患者伴抑郁症状时可选择的治疗药物，治疗期间需密切观察其可能的并发症。
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