乙肝骨痛乱投医，莫名其妙换关节

　　我曾经遇到这样的一个患者，她的故事很有典型意义，现在分享出来希望她身上的教训能让各位患慢性乙肝的病友引起重视与警惕，不要重蹈她的覆辙。
　　故事主人公夏女士，今年67岁，身高1.57 m，体重58 kg。她是个典型的中国农村妇女，并不重视身体检查，三十多年前一次偶然的就医经历，查出患有乙肝小三阳，但因为肝功能正常，当时她并没有在意。直到十多年前，因右上腹部不适再次就医，检查发现她的HBV DNA 5.21x105拷贝/ml，ALT更是高达132，才在医生的建议下进行抗病毒治疗，但她却为了便宜，选择服用阿德福韦酯单药治疗。幸运的是，半年后夏女士的ALT便恢复了正常，肝区不适也随即消失，到了一年后，HBV DNA也低于检测下限。夏女士很高兴，于是坚持服药10余年，从无中断。
　　夏女士原本以为，慢性乙肝的病情就可以这样一直平稳长期的被抑制。谁知天有不测风云，2013年9月，夏女士忽觉右脚脚底疼痛。一开始以为是年纪大了抽筋导致，并未引起重视。谁知过了一阵，疼痛并没有减轻，反而逐渐严重，甚至无法着地，着地就疼痛不已，以至于影响到正常行走。家中儿女不放心，劝她就医，她却固执地觉得这是老年人正常现象，认为只要贴贴膏药就可以缓解，因而多次拒绝，甚至吵闹，家人无法，只能随着她。
　　至2014年3月始，夏女士不仅右下肢没有好转，左下肢也开始伴随疼痛，已经无法自行上下楼梯，这原本已经是很严重的病症，她却依然讳疾忌医，在儿女的劝导下，勉强去医院做了CT检查，却查不出任何问题，于是她更加坚持自己没有毛病，只是不再外出，尽量减少活动。然而即便是在家中，夏女士也行走困难，基本无法自主行走。儿女多次劝她就医，劝她去大医院做全面检查，于是又去医院做了MRI，依然检查不出毛病。
　　至2014年7月，夏女士腰底部开始出现疼痛，并很快加剧，并蔓延至全身，只能卧床休息，直到这时候，夏女士才意识到问题的严重，想到自己可能会瘫痪，害怕了，慌忙让家中子女带自己到某大医院做全面的检查。在医院，夏女士进行骨CT、MRI和同位素等一系列的检查，折腾了好几天，最后得到医生拟诊＂全身骨质疏松＂及＂左股骨头坏死＂的结论。夏女士吓坏了，听医生说需要予以左全髋置换术，虽需要好几万的医药费，但她和家中儿女商量后，还是咬牙接受了手术。谁知手术成功后骨痛仍存，不仅如此，数月后夏女士的肋骨和脊柱也现疼痛症状，连平躺都痛得直冒汗，必须服用止痛片维持。
　　夏女士和家人六神无主，四处求医，她儿子在网上一次偶然咨询予我的过程中，想起曾经一次检查中发现血磷仅有0.32 mmol/L（0.81～1.78），且尿糖+++（血糖正常）。结合他母亲之前的慢性乙肝患病史及用药史，我立即想到他母亲这样的病情很可能是由于长期服用阿德福韦酯而引起的低磷性软骨病，即让他来我院就诊。经放射科、同位素科和骨科多位专家会诊，认定左股骨头坏死依据不足，根据她的病史和检查结果，确诊为较严重的范可尼综合症（即低磷性软骨病），我当即予以停阿德福韦酯，改用替比夫定治疗及口服复合磷酸氢钾注射液。一月后，果然各项指标均恢复正常，两月后已可自由活动和做家务，低磷性软骨病已基本恢复，且乙肝控制良好。
　　夏女士血磷严重偏低，系长期服用阿德福韦酯导致的低磷性软骨病，又称范可尼综合征。
　　范可尼综合征临床上属于较为罕见的疾病，多于成年后出现症状，有低磷血症、肾性糖尿、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、近端肾小管性酸中毒、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，低钾血症（肌无力、软瘫、周期性瘫痪等），低钙血症（手足搐搦症）等症状。临床上肾病综合征、移植肾、急慢性间质性肾炎、多发性骨髓瘤肾病、甲状旁腺功能亢进以及肿瘤相关性肾病等患者易发，或由重金属中毒、药物引起相关肾损害，而我国患者对其了解不多，往往得了病也不知道，甚至很多临床医生也不熟悉，往往有对患者相关症状视而不见者，导致反复检查，却不得病因。近年来，随着阿德福韦酯治疗慢性乙肝的广泛应用，临床由于药物导致的范可尼综合征逐渐有增多趋势。
　　国内有研究报道，口服阿德福韦酯治疗2年以上慢性乙型肝炎患者148例，所有患者诊断均明确未间断服用阿德福韦酯10 mg/d单独用药或联合用药2年以上。其中男性104例，女性44例，年龄16～63岁，平均年龄45岁，阿德福韦酯用药时间26～104个月，平均36个月，单药治疗46例，联合治疗102例，联合药物主要包括拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、干扰素等。结果显示，服用2年以上阿德福韦酯的慢性乙型肝炎患者低血磷血症的发生率为28.4%，骨密度异常发生率为23.6%，其中低血磷血症患者骨密度异常发生率高达66.6%，45.2%发现骨量减少，21.4%发现骨质疏松，说明发生低血磷血症的患者更容易发生骨密度异常。
　　那么，到底何为范可尼综合征呢？
　　范可尼综合征（Fanconi综合征）是肾小管功能缺陷疾病，由于阿德福韦酯的代谢途径主要通过近端肾小管排泄，而肾小管上皮细胞膜阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）对此药有很高的亲和力，即HOAT-1容易误将阿德福韦酯药物大分子颗粒转运至肾小管上皮细胞内部，因此大剂量或长时间应用阿德福韦酯可导致肾小管上皮细胞内此药的浓度明显升高，进而抑制线粒体DNA合成、细胞色素氧化酶（COX）缺乏，线粒体功能明显降低，细胞氧化和呼吸功能丧失，肾小管上皮细胞线粒体肿大、变形，严重时可致肾小管上皮细胞凋亡。正常人体近端肾小管功能活跃，其细胞内线粒体数目多，而高浓度的阿德福韦酯可能通过以上机制损伤近端肾小管，通过对近曲小管刷状面多耐药蛋白的排泄将阴离子药物转运到尿液中，消耗近曲肾小管上曲细胞的mtDNA，造成呼吸链的损伤，从而导致肾毒性的发生使其重吸收功下降，磷等大分子无法被正常回收，尿磷排泄增加，血磷含量降低，使得人体不得不分解骨骼中的磷和钙来被动补充血磷。
　　由于阿德福韦酯线粒体毒性是随药物的使用时间延长而累积，因此服药时间越长，肾功能损害越严重，低血磷血症发生率越高，而正常人体肾功能会随着年龄的增长而出现代偿功能的下降，因此老年慢性乙型肝炎患者在肾功能受到阿德福韦酯的影响后表现更为明显。慢性低磷血症患者磷质的肾脏重吸收减少可导致磷流失的加重，体内的磷质总量降低可导致骨组织中的羟基磷酸钙的含量出现下降，从而导致骨密度的异常，这种骨量减少或骨质疏松的情况被称为低磷性骨软化症或低磷性骨质疏松症，严重者可表现为肌无力、骨痛甚至是骨折，最后发展为低血磷性骨软化症、范可尼综合征。
　　夏女士之所以会发生这样的情况，究其原因，是她和诊断她疾病的医生对范可尼综合征的不了解。范可尼综合征临床上的特异性表现不够明显，早期的确不容易察觉，就像夏女士那样偶尔间歇性的莫名疼痛，过几天可能又会自己恢复，不容易引起患者足够的重视，往往任由病情发展，直到行走困难，全身疼痛不已，才后知后觉。我之前曾经还遇到过类似的患者前来就诊，自称浑身疼痛，具体却说不清到底哪里疼，也说不清什么时候疼。我让他去骨科检查，也没有结果，随后让他做了肾病科检查，确诊为范可尼综合征。故对于服用阿德福韦酯，年龄又偏大的患者而言，警惕范可尼综合征是有必要的，对定位或不定位的疼痛或骨痛，需要引起足够的重视，及时就医，并且向医生说明自己的用药史，避免像夏女士一样，发生误诊，不仅劳民伤财，还耽误病情。如果有慢性乙肝，并且有阿德福韦酯用药史的患者，出现骨科疾病表现，应当留个心眼，不要盲目进行手术，对于范可尼综合征，骨科手术往往效果不大，就算像夏女士那样，花费重金换了一个关节，且不说换的关节到底不如自己本来得好，身上其他的骨骼里，钙磷仍然继续流失，并不会减轻病情。
　　临床上，针对范可尼综合征的治疗，目前没有特异性针对肾小管受损修复的药物。只能从去除引起肾小管损伤的病因着手，让人体自我缓慢修复。
　　像夏女士这样的患者，如果没有产生抗病毒药物的耐药，可改为替比夫定治疗，该药有一定的保护肾脏功能，但需定期检查HBV DNA和CPK或者换恩替卡韦，但需要随时监测eGFR水平；如果有耐药史的患者，建议替比夫定联合替诺福韦酯治疗，但需要随时监测eGFR水平，如果发生eGFR降低，就需要及时调整替诺福韦酯剂量。临床对骨质疏松者，建议卧床休息，防止骨折，并且需要积极补充中性磷、钙剂、维生素D，患者肾小管损害会逐渐自我修复，血磷可以升至正常，骨骼能够逐渐修复，骨痛消失且预后良好。
　　目前最常用的补磷方法有
　　（1）口服2 ml复合磷酸氢钾注射液或甘油磷酸钠注射液，一般疗程为一个月，血磷可见明显好转。（2）每天口服1～2片善存片（含磷125 mg/片），并根据自身肥胖情况，吃一到两种适合自己的高磷食物（高磷食物见附表），同时根据磷、钙检查结果，适当服钙尔奇D片。对慢性乙肝抗病毒治疗的患者，尤其50岁以上，或患有高血压、糖尿病、肾脏疾病等患者一般不建议使用阿德福韦酯，慎用替诺福韦，如有必要使用，需定期监测肌酐、eGFR、血磷。
　　值得一提的是，阿德福韦酯引起的范可尼综合征，是可防可治可逆的，临床研究证明，阿德福韦酯导致肾小管受损、尿磷排泄增多有三大特点：剂量依赖性、时间依赖性、可逆性。即，阿德福韦酯导致的范可尼综合征一旦换药并伴以辅助治疗，病情可以治愈，不会造成严重的后果。
　　常见高磷食物表