麸质（面筋）如何损害肠道

　　什么是醇溶蛋白？
　　醇溶蛋白是一种有毒的凝集素，在谷物、豆类和伪谷物（更具体地说，在植物的种子中，包括小麦、燕麦、大麦、藜麦、大米、花生和大豆）中含量丰富。
　　麸质是最著名的醇溶蛋白，研究最彻底，也是最危险的。最近，术语 glutenoid 已经创造强调这种糖蛋白家族的其他成员和面筋的影响之间的连接。
　　目前对醇溶蛋白对肠道屏障以及整体免疫系统的影响的大部分理解来自于麸质（更具体地说，是麸质的蛋白质成分，称为麦胶蛋白）的研究，通常在乳糜泻的背景。
　　尽管 麸质 尚未 流行 ，但当它 流行 时，人们可能更容易理解，不含麸质的谷物以及对健康有类似问题的伪谷物和豆类中也存在类似的蛋白质。
　　醇溶蛋白在植物中起储存蛋白的作用，并且是种子萌发的重要蛋白质的主要来源。事实上，醇溶蛋白约占所有谷物总蛋白质的一半。
　　有许多不同的醇溶蛋白，其特征都在于其高含量的氨基酸脯氨酸。醇溶蛋白的例子是小麦中的醇溶蛋白（麦醇溶蛋白是麸质的蛋白质部分）、大麦中的大麦醇溶蛋白、黑麦中的 secalin、玉米中的玉米醇溶蛋白、高粱中的 kafirin、水稻中的 orzenin 和燕麦中的 avenin。
　　通常，食物蛋白质在通过肠道上皮运输之前被消化酶（称为肽酶或蛋白酶）降解为非常小的肽或单个氨基酸。
　　然而，醇溶蛋白在正常的消化过程中并没有完全分解，这既是因为这些蛋白质的结构与我们的消化酶不相容（消化酶不擅长将富含脯氨酸的蛋白质分解成单个氨基酸），还因为种子含有醇溶蛋白的还含有蛋白酶抑制剂。
　　因此，许多醇溶蛋白片段通过消化道，但也能够基本完整地穿过肠道屏障，这样做会破坏屏障并导致肠道渗漏。
　　醇溶蛋白（如麸质）如何穿过肠道屏障？
　　目前对醇溶蛋白如何穿过并破坏肠道屏障的大部分理解来自对各种麦胶蛋白片段（通常在我们的蛋白酶部分消化麸质时形成）的研究。麦醇溶蛋白的几个片段在对肠道屏障的影响和激活先天性和适应性免疫系统的能力方面已得到很好的表征。麦胶蛋白片段可以通过以下两种途径之一穿过肠道屏障：
　　细胞旁 - 位于 肠道内壁的细胞 之间 跨细胞—— 通过 肠道内的细胞（包括多种途径）
　　在某些人中，一种途径或另一种途径将占主导地位（可能取决于遗传因素）。对于其他人来说，这两种途径都是导致肠漏的重要因素。虽然醇溶蛋白以何种方式导致肠道渗漏并不重要，但了解这些途径对于掌握避免谷物、伪谷物和豆类的必要性很重要。
　　肠道细胞生物学快速回顾
　　肠道是您身体内部和外部世界之间的屏障。是的，尽管可能不直观，但您消化道内的物质实际上在您的身体之外。但是，肠道是一个非常独特的屏障。它的工作是让重要的营养物质进入体内，同时将其他一切物质排除在外。这使其成为高度选择性的半渗透屏障。营养素通过各种严格控制的机制进入人体。
　　形成这种高度选择性半透性屏障的是单层高度特化的细胞，称为肠道上皮细胞或 肠细胞 。
　　上皮细胞是人体中具有顶部和底部的几种细胞之一。与侧面和底部相比，细胞顶部的细胞膜结构不同。在顶部（也称为细胞的顶端），外细胞膜形成数千个称为微绒毛的指状突起，其作用是增加细胞顶部的表面积。形成细胞侧面和底部的膜（也称为基底外侧膜）是光滑的。这两种膜有不同的工作要做。顶膜面向肠道内部，
　　将上皮细胞的顶端和基底外侧分开的是一个非常复杂且必不可少的结构，称为 紧密连接 。紧密连接是由数十种不同蛋白质的交织形成的，其中包括几种穿过细胞膜的蛋白质（因此部分蛋白质在细胞内，部分嵌入细胞膜中，部分在细胞外）。这些蛋白质以复杂和动态的方式缠结在一起，形成与相邻细胞的结合。紧密连接不仅是上皮细胞如何区分其顶部和底部的方式，而且还是将这一重要细胞片粘合在一起的胶水的一部分！
　　紧密连接是动态结构，上皮细胞可以控制连接的打开或关闭程度。连接处可以快速打开和关闭，以允许一些较大的营养物质穿过细胞。但是，当发生某些事情损坏紧密连接，或影响细胞控制其打开或关闭程度的能力时，就会发生各种不好的事情。
　　肠道＂渗漏＂有两种方式。如果有什么东西损坏了肠道上皮细胞并且细胞死亡，就会留下一个小洞（至少在肠道可以自我修复之前）。如果有什么东西触发了紧密连接的打开，也会留下小孔，肠道内的物质可以通过这些小孔泄漏到体内。这不仅为物质泄漏到体内创造了一条途径，而且对细胞也是一种巨大的压力。它可以杀死细胞（产生更大的洞），或者更糟：紧密连接组装的丧失是上皮细胞成为癌细胞的步骤之一。
　　肠漏，或更严格地说是＂增加肠道通透性＂，意味着东西可以穿过不应该穿过的肠道屏障。当上皮细胞或紧密连接受损时，就会发生这种情况。而在屏障的另一边是我们身体 80% 的免疫系统，充当哨兵，准备攻击任何可能试图穿过屏障的东西。因此，当您有肠漏症时，您的免疫系统也会被激活。
　　好的，现在来看看醇溶蛋白如何与我们的肠细胞相互作用……
　　细胞旁通路——Zonulin
　　麸质增加肠道通透性的最佳方式是刺激一种叫做 zonulin 的蛋白质的释放。Zonulin（也被确定为触珠蛋白 2 前体）过去被简单地认为是一种前体蛋白，没有独特的功能。然而，现在它被认为是唯一（到目前为止，无论如何）影响紧密连接组装的细胞外蛋白。（顺便说一句，zonulin 是 hatoblogin 2 的前体，它在血液中循环并与游离血浆血红蛋白结合以促进降解和铁循环，同时避免游离血红蛋白对肾脏造成损害。）
　　Zonulin 由肠细胞释放到肠腔（肠内），在那里它向下游移动，然后与肠细胞顶膜中的至少两种不同类型的受体结合，PAR2 和 EGFr，从而产生取代重要紧密连接的细胞内信号级联蛋白质（减少形成紧密连接的蛋白质 - 蛋白质相互作用）从而导致紧密连接打开和肠道通透性增加。
　　Zonulin 可能在消化中发挥正常作用，通过打开紧密连接以促进某些营养物质吸收到体内。例如，即使葡萄糖被主动转运到肠细胞（通过胰岛素依赖性 GLUT4 转运蛋白），大部分葡萄糖通过增加的紧密连接渗透性被细胞旁吸收。
　　Zonulin 可能在保护我们免受肠道病原体侵害方面发挥正常作用。肠道感染细菌的存在也会刺激 Zonulin 的分泌，这有两个作用。首先，当紧密连接因 zonulin 分泌而打开时，静水压力梯度翻转，使水分泌到肠腔（而不是被吸收到体内），这有助于将细菌排出体外（事实上，这可以解释作为肠道病原体症状的稀便和/或腹泻的高频率）。
　　其次，增加的肠道通透性使入侵的病原体暴露于免疫系统，从而产生更有效的免疫反应。
　　有趣的是，这可能就是肠道病原体是自身免疫性疾病常见触发事件的原因。和，这是不健康或不平衡的肠道微生物组可能与慢性疾病有关的另一种方式：即使是非致病性大肠杆菌菌株（人类肠道中革兰氏阴性的正常居民，至少少量）也会导致肠道通透性增加zonulin释放增加。
　　这可能代表了肠漏症和微生物组之间的另一个重要联系。
　　问题是当 zonulin 过多时。
　　太多的zonulin导致肠道通透性增加——是的，肠漏。而且，如您所知，肠漏症与每一种已被调查的潜在联系的慢性疾病有关，被假设为自身免疫性疾病和其他疾病的必要先兆。
　　当我们食用麸质时，它会被部分消化（因为它与我们的消化酶不相容）并产生可预测的醇溶蛋白片段。
　　这些麦醇溶蛋白片段与肠细胞顶端细胞膜中的特定受体结合，称为趋化因子受体 3 (CXCR3)，它刺激 zonulin 释放到肠腔（肠内）中。这种情况发生在每个人身上，但众所周知，患有乳糜泻的人对麸质的消耗会产生过度的 zonulin 反应，这可能是该疾病的关键驱动因素。有趣的是，即使是没有乳糜泻但仍有乳糜泻风险基因的人（HLA-DQ2 和 HLA-DQ8，估计会影响 40% 至 55% 的人口，请参阅 要了解的基因：腹腔基因) 当他们食用麸质时，会产生夸大的 zonulin 反应。这可能是肠易激综合征的原因，但也会增加各种其他慢性健康问题的风险。
　　事实上，连蛋白水平升高也与多种疾病有关，包括：
　　乳糜泻 1 型糖尿病 炎症性肠病/结肠炎 多发性硬化症/EAE 肥胖/胰岛素抵抗 2型糖尿病 多囊卵巢综合征 急性肺损伤 哮喘 冠状动脉疾病 胶质瘤 败血症 艾滋病病毒 肠易激综合症 非腹腔麸质敏感性 环境性肠病 坏死性小肠结肠炎
　　最近的一篇论文甚至将低 zonulin 和内毒素水平与长寿联系起来——百岁老人的 zonulin 水平比 40 岁以下患有急性心肌感染的人低得多，甚至低于健康的年轻人！鉴于内毒素是一种来自革兰氏阴性菌细胞膜的有毒细菌蛋白（如上所述，至少其中一些会刺激 zonulin 释放），因此合理的假设是，不含麸质并照顾好我们的肠道微生物群可能是延长寿命和降低慢性病风险的关键！
　　这只是麸质和其他醇溶蛋白增加肠道通透性的一种机制！
　　跨细胞通路
　　有两种跨细胞途径——逆转录和溶酶体。麦醇溶蛋白的逆转录最近才被发现，并且迄今为止仅在乳糜泻的背景下进行了研究。然而，逆转录细胞增多症的机制不一定限于乳糜泻，并且可能发生在任何麸质不耐受和缺铁的人身上。溶酶体途径也不限于具有麸质抗体或遗传易感性的途径。
　　逆转录
　　肠道相关淋巴组织中 B 细胞产生的 IgA 抗体通常从肠道肠上皮细胞的基底外侧（面向身体内部的一侧）运输到肠道肠上皮细胞的顶端侧（面向肠道内部的一侧）并进入肠腔（肠内的空间）。这称为转胞吞作用（这基本上意味着跨细胞运输）。IgA抗体在刷状缘和肠腔内执行多种功能，包括所谓的免疫排斥，即干扰抗原（包括病毒、细菌、细菌毒素和酶）粘附和渗透的能力肠道屏障。IgA 抗体随后通过一种称为逆转录胞吞作用的机制被回收；也就是说，它们从细胞的顶端运输到细胞的基底外侧，或从肠道内部回到体内。除了允许这些 IgA 抗体的再循环外，逆转录转胞吞作用还允许以非常可控的方式将抗原从肠道内部呈递到免疫系统。重要的是，逆转录可以保护肠道肠细胞免受病毒和细菌感染（通过与细胞内的抗原结合），从而保持肠道屏障的完整性。此外，IgA 逆转录转胞吞作用是一种受保护的跨细胞转运形式，这意味着 IgA 抗体在穿过细胞时不会降解或修饰（这与许多其他形式的跨细胞转运一起发生）。
　　重要的是，逆转录可以保护肠道肠细胞免受病毒和细菌感染（通过与细胞内的抗原结合），从而保持肠道屏障的完整性。此外，IgA 逆转录转胞吞作用是一种受保护的跨细胞转运形式，这意味着 IgA 抗体在穿过细胞时不会降解或修饰（这与许多其他形式的跨细胞转运一起发生）。重要的是，逆转录可以保护肠道肠细胞免受病毒和细菌感染（通过与细胞内的抗原结合），从而保持肠道屏障的完整性。此外，IgA 逆转录转胞吞作用是一种受保护的跨细胞转运形式，这意味着 IgA 抗体在穿过细胞时不会降解或修饰（这与许多其他形式的跨细胞转运一起发生）。
　　这些针对麦胶蛋白的 IgA 抗体从何而来？没有人知道，但肠腔中这些麦胶蛋白特异性血清 IgA 抗体的高水平不仅存在于患有活动性乳糜泻的个体中，而且存在于健康个体中。重要的是，在乳糜泻患者的肠道细胞中，存在异常高数量的转铁蛋白受体，这些受体将 IgA-麦胶蛋白复合物转运到细胞中。转铁蛋白受体的增加可能是由缺铁引起的（缺铁性贫血在乳糜泻中极为常见），这与微量营养素缺乏形成了另一个联系。
　　当麦醇溶蛋白通过逆转录胞吞作用穿过肠道屏障时，它基本上是在利用正常的循环途径和机制，旨在保护肠道屏障的细胞免受感染性生物体的破坏。
　　溶酶体途径
　　即使在健康个体中，麦胶蛋白片段也会通过称为内吞作用的过程被肠细胞吸收。内吞作用是体内所有细胞的正常功能，通过这种功能，它们通过将分子（和其他化合物）吞没在体内吸收分子（例如不能通过细胞膜或通过嵌入细胞膜中的特定转运蛋白进入细胞的长蛋白）。膜状结构（有点像气泡，其中气泡表面由膜制成，膜是内吞作用前外细胞膜的一部分）。这些＂气泡＂被称为内体，它们允许细胞以有针对性的方式分类和回收蛋白质（蛋白质回收是每个细胞的一个非常重要的功能，因为它允许蛋白质被重复使用，这比构建新蛋白质更有效） .
　　Matysiak-Budnik, T., et al.,  Alterations of the intestinal transport and processing of gliadin peptides in celiac disease , Gastroenterology. 2003 Sep;125(3):696-707
　　还有证据表明，溶酶体损伤可能是对麦醇溶蛋白片段的反应。（有趣的是，酪蛋白，一种牛奶蛋白，也有同样的作用。）如果溶酶体受损，不仅仍然完整的麦胶蛋白片段会进入细胞质，溶酶体内的酶也会进入细胞质，然后它们会攻击细胞内的蛋白质。细胞，损害并可能杀死细胞。基本上，如果溶酶体在消化和跨细胞运输蛋白质时受损，细胞内溶酶体内容物的释放会导致细胞死亡。受损或死亡的细胞会打开一个洞，肠道的其他成分可以通过该洞泄漏到体内并激活免疫系统。这是麦胶蛋白（和酪蛋白）导致肠道渗漏的一种机制，即使在没有麸质敏感或不耐受的健康个体中也是如此。
　　溶酶体途径的另一个作用是通过产生氧化剂刺激炎症。溶酶体内特定麦胶蛋白片段的积累导致活性氧（氧化剂）的产生增加，而不会对溶酶体造成损害。尽管并未了解该过程的所有细节，但已经发现了一些信号通路，并且似乎一些醇溶蛋白片段会刺激已知会导致炎症的信号。氧化剂的产生也会对细胞造成损害，这可能导致细胞形态（即细胞形状，也影响细胞功能）和细胞分裂（增殖）的改变，并可能影响细胞活力并导致细胞凋亡（程序性细胞自杀）。然后再次，
　　溶酶体转运麦醇溶蛋白片段的另一个破坏作用是动员细胞内钙离子储存，这会导致内质网应激（因为内质网含有细胞内最高浓度的钙离子，如果失去了细胞就不能正常运作他们）。内质网是每个细胞内负责蛋白质合成、脂质代谢、碳水化合物代谢和解毒的细胞器。当它受到压力时，它就不能有效地完成它的工作。钙离子响应完整溶酶体中的麦胶蛋白片段而被动员，尽管我们还不太清楚是如何动员的。在乳糜泻的情况下，这种氧化剂的产生和钙离子的动员驱动组织转谷氨酰胺酶的初始增加（见为什么谷物不好 - 第 1 部分，凝集素和肠道）。重要的是，当内质网应激严重或延长时，会发生细胞死亡（通过细胞凋亡）。同样，这会导致肠道屏障出现漏洞。与溶酶体损伤的情况一样，饮食阈值或遗传易感性是否是因素尚不清楚；然而，这两种机制似乎普遍适用。活性氧的产生和钙离子动员也可能是特定麦胶蛋白片段通过逆转录进入细胞的结果。
　　遗传学的作用是什么？
　　这里的外卖是什么？醇溶蛋白醇溶蛋白（麸质的蛋白质部分）可以通过多种方式穿过并破坏肠道屏障，即使在没有肠道渗漏遗传易感性的人群中，甚至在未诊断出麸质敏感性的人群中也是如此。无论是通过细胞旁途径还是跨细胞途径，一旦离开肠道，这些蛋白质片段就会与肠道相关淋巴组织相互作用，刺激炎症细胞因子的释放并激活先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞。
　　醇溶蛋白和肠道细菌
　　遗传易感性有多重要？当然，它参与了对麦胶蛋白的 zonulin 反应（不知道 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 是否是唯一影响 zonulin 分泌的基因）。尽管遗传因素在通过肠道肠上皮细胞运输引起的肠上皮细胞损伤中所起的作用仍未得到研究，但遗传易感性可能解释了食用小麦造成的损伤严重程度的可变性。很可能每个食用小麦的人的肠道屏障都会受到一些损害，但基因可以解释为什么有些人因食用小麦而患上严重的肠道渗漏或自身免疫性疾病，而另一些人似乎可以忍受小麦而没有任何明显的健康问题。
　　需要强调的是，研究确实证实麦醇溶蛋白片段完整地进入人体，并与人体细胞中的受体结合，表明具有生物活性。这尤其与肥胖有关，请参阅 麸质与肥胖之间的联系
　　醇溶蛋白和肠道细菌
　　谷醇溶蛋白也会导致肠道菌群失调，正如所讨论的，肠道菌群是什么？我们为什么要关心它？, 可能会导致肠道渗漏。不仅醇溶蛋白本身就很难被我们的身体消化，而且它们会干扰肠道刷状缘中的重要消化酶。特别是，已知麦醇溶蛋白会抑制三种重要酶的活性：乳糖酶、蔗糖酶和二肽基肽酶 4。这些对于将糖分解成单糖和蛋白质分解成氨基酸以穿过肠细胞屏障（乳糖酶分解乳糖；蔗糖酶分解蔗糖；二肽基肽酶 4 具有与消化、代谢和免疫调节相关的多种功能）。这可能对肠道微生物组产生深远的影响，因为这些酶的抑制改变了消化道下游肠道细菌的可用物质（见 修改为古小肠细菌过度生长（SIBO） ）
　　最近对麸质敏感的灵长类动物进行的一项研究表明，麸质摄入会导致微生物组发生实质性的、不良的变化。特别是，麸质消耗显着降低了微生物组的 α 多样性（回想一下，多样性是健康微生物组中最重要的单一序列），某些细菌家族（例如，链球菌科和乳杆菌科）被丰富了。最近一项评估微生物组的人类研究采用无麸质饮食引起的转变表明几种细菌种类减少，最强烈的影响是韦永菌科的显着减少，这是一种与克罗恩病和其他肠道疾病相关的革兰氏阴性、促炎细菌。
　　这只是关于面筋吗？
　　那么，如果对醇溶蛋白的大部分了解来自对麸质和乳糜泻的研究，我们怎么知道这适用于所有醇溶蛋白？
　　不同谷物和豆类的醇溶蛋白在结构和功能上有很大的相似性（由于同源性或氨基酸序列的相似性）。
　　虽然没有全面的研究评估所有食物来源的醇溶蛋白对健康的不利影响，但有足够令人信服的证据表明不含麸质的谷物和伪谷物中的类似蛋白质可以支持它们从我们的饮食中完全去除。
　　例如，研究表明藜麦、玉米和燕麦中的醇溶蛋白会损害肠道，并以完全类似于麦胶蛋白的方式刺激乳糜泻患者的免疫系统。
　　显然，这意味着患有乳糜泻的人永远不应该食用这些其他谷物或假谷物。而且，由于了解麸质会增加肠道通透性。
　　引文
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