胰岛素抵抗与妊娠期糖尿病

　　在漫长的人类进化过程中，为孕育一个健康的孩子，为胎儿生长发育提供充足的以葡萄糖为主要形式的能量，每个孕妇都会发生生理性胰岛素抵抗，以减少母体葡萄糖利用。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）与胰岛素抵抗密切相关，如何相关？笔者将对此进行阐释。一、妊娠与代谢性适应
　　妊娠是一件非常神奇的事情，是从无到有的美好奇迹。为保证胎儿正常生长发育，整个孕期母体每一个器官、系统都在不断进行适应性调整，内分泌代谢系统最直接的表现就是生理性胰岛素抵抗，以减少母体葡萄糖利用，确保母体源源不断向胎儿输送生长发育所需葡萄糖，二者之间密切相关且相互影响。
　　胰岛素抵抗不仅影响糖代谢，还影响脂代谢。正常孕妇孕期甘油三酯及总胆固醇升高2~3倍，孕晚期极低密度脂蛋白增加2.0~2.5倍。GDM患者胰岛素抵抗更重，血脂升高也更多。
　　无论孕前基础状态如何，所有孕妇孕期均发生这样的代谢性适应及生理性胰岛素抵抗。二、胰岛素抵抗与妊娠期糖尿病
　　正常孕妇孕期胰岛素敏感性下降50%~60%，孕晚期最重，同时胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌以维持正常血糖。如胰岛素抵抗更重和（或）胰岛β细胞无法代偿，则发生GDM。具体表现在胰岛素作用靶器官如肝脏、骨骼肌及脂肪对葡萄糖的利用显著下降。
　　孕期脂肪含量显著增加，储存能量的同时也参与胰岛素抵抗发生。上述胎盘激素并不能解释妊娠期胰岛素抵抗的全部。脂肪因子及细胞因子对妊娠期胰岛素抵抗的发生发挥重要作用。胎盘不仅可分泌与白色脂肪类似的细胞因子与脂肪因子，而且还表达这些因子的受体。脂肪因子与细胞因子导致的慢性炎症是胰岛素抵抗及GDM发生的重要原因。脂联素增加胰岛素敏感性，从孕早期到孕晚期，脂联素水平逐渐下降，GDM持续低于NGT孕妇，提示脂联素参与胰岛素抵抗及GDM发生。其他较为确切的增加胰岛素抵抗的因子，如肿瘤坏死因子α、白介素6、瘦素、脂肪酸结合蛋白4等，GDM患者显著高于NGT孕妇。还有许多作用不是十分确切的因子如视网膜结合蛋白4、chemerin等［6］，仍在探索的路上。三、可导致孕期胰岛素抵抗及GDM的危险因素
　　1.肥胖：
　　肥胖是胰岛素抵抗、GDM最强预测因子，也是子代肥胖最强相关因素。超重、肥胖育龄女性在孕前就可能已经存在不同程度的胰岛素抵抗和（或）慢性炎症状态，妊娠只是一次代谢应激试验。即使不发生GDM，单纯肥胖伴随的代谢异常也影响胎儿生长发育，增加围产期不良结局，其子代少年时代发生代谢相关疾病的风险增加，于是形成肥胖、胰岛素抵抗、代谢异常的恶性循环［8］。
　　2.多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）：
　　PCOS患者不一定都肥胖，但由于睾酮水平升高，无论是否肥胖，PCOS患者内脏脂肪都增加，脂肪分解及游离脂肪酸增加，引起胰岛素抵抗及代谢异常。代偿性高胰岛素血症反过来又增加脂肪合成及炎症因子释放，进一步加重胰岛素抵抗［9］。相对于正常人，PCOS患者更容易在孕期体重增加过多，显著增加GDM风险［10］。
　　3.肠道菌群变化：
　　肠道是一个庞大的内分泌器官，从孕早期到孕晚期，肠道细菌丰度及分布发生着显著变化，提示肠道菌群参与母体代谢；孕晚期GDM与正常孕妇肠道菌群不同，表现为有益菌减少，有害菌增加［11］。提示细菌丰度及分布的变化，可能参与胰岛素抵抗及GDM发生。孕早期开始补充益生菌可能减少GDM发生风险，也可降低GDM患者胰岛素抵抗及空腹胰岛素水平［12］。但并非所有研究结果均一致，因此，关于肠道菌群对孕期胰岛素抵抗及GDM发生的作用，还有很多未知需要探索。
　　4.遗传因素：
　　1级亲属T2DM史是GDM的危险因素。孕期胰岛素抵抗遗传易感性与肥胖、PCOS、GDM和（或）T2DM均有关。
　　5.年龄：
　　2019‌年国际糖尿病联盟第9版世界糖尿病地图［13］显示，随年龄增加，孕期高血糖患病率增加，20~24‌岁增加约10%，25~29‌岁增加14%，30~34‌岁增加17.5%，25~39‌岁增加24%，40~44‌岁增加29.5%，45~49‌岁增加37%。增龄伴随器官功能减退，还与体重增加、身体成分如体脂含量增加密切相关，从而增加胰岛素抵抗及GDM发生风险。生育政策改变后的我国，高龄孕妇增多，孕期代谢性疾病尤其需要关注。
　　6.早期生命经历对后来胰岛素抵抗及代谢相关疾病的影响：
　　著名的DOHaD理论即成年疾病胎儿起源学说，揭示了宫内不良环境暴露对人一生的影响。无论是宫内营养缺乏还是过剩，均增加子代青少年或成年期糖耐量异常、T2DM、心血管疾病、肥胖等代谢相关疾病的风险。如果女孩曾暴露于宫内不良环境中，成年后在孕前或孕期发生代谢性疾病的风险也高，此即＂外婆效应＂。因此，最早的代谢性疾病预防，是在孕期，在宫内。
　　因此，虽说GDM多在孕中晚期诊断，但代谢异常的种子，早在孕前就已经种下，甚或孕妇自己在母亲子宫里的时候，就已经种下。
　　7.其他：
　　如种族（西班牙裔、亚洲人、印度人等GDM风险高）、维生素D不足或缺乏等，都可能对孕期胰岛素抵抗及GDM发生发挥作用。运动可改善胰岛素抵抗，降低GDM发生风险（孕前及早孕期），反之亦然。四、充分认识GDM发病机制的异质性
　　虽然肥胖是胰岛素抵抗及GDM最强的预测因子，但并非超重或肥胖孕妇均发生GDM，也不是孕前体重正常孕妇都不发生GDM；并非GDM患者产后都发生糖代谢异常，发生了的也不一定是同样的异常类型；不同的种族、地区、饮食习惯都可能影响GDM发生。这提示GDM存在发病机制上的异质性，认识这样的异质性，对认识GDM、指导治疗及判断预后都有帮助。
　　参考文献 略