糖尿病年轻化，该如何应对？

　　全球2型糖尿病呈年轻化趋势，年轻发病2型糖尿病的降糖方案仍处在不断探索当中，本期＂合享沙龙＂合肥站邀请了内分泌科和心内科的专家一起进行探讨。
　　01、2型糖尿病呈年轻化趋势
　　全球2型糖尿病（T2DM）患病率呈上升趋势，与此同时，全球年轻人群中糖尿病患病人数也逐年增加。国际糖尿病联合会估计，2000-2013年全世界2型糖尿病年轻患者的人数由2300万增至6300万[1]。目前，国内外学者一般将年龄<40岁发病的T2DM患者定义为年轻发病的2型糖尿病患者（YOD）。我国年轻人群中糖尿病发病率呈上升趋势，40岁以下人群中糖尿病患病率由2008年的3.2%增加至2013年的5.9%。
　　02、年轻发病2型糖尿病需早期强化降糖
　　YOD存在多种危险因素，其中肥胖是主要危险因素，胰岛素抵抗和β细胞功能下降为其发病原因。与晚发病的患者比较，YOD患者血糖血脂控制较差[3]，且微/大血管并发症风险较高，死亡风险较高[4]，因此优化YOD患者血糖控制以预防并发症十分关键。
　　目前YOD患者降糖治疗面临多种挑战，如代谢控制不良，治疗方面临床研究少。基于JADE等研究结果，2020 美国糖尿病协会（ADA）指出需尽早对患者进行干预，生活方式干预应贯穿糖尿病管理始终，单纯生活方式不能使血糖控制达标时，应起始药物治疗[5]。与单药治疗相比，早期联合治疗HbA1c降幅更大，治疗达标率更高。VERIFY研究YOD人群亚组分析显示[6]，YOD患者早期联合治疗显著降低首次治疗失败风险达48%，首次治疗失败时间延长15个月（图1），证实早期联合在YOD患者中获益更大，为YOD患者早期联合治疗提供有力支持。
　　图1. VERIFY研究YOD亚组：早期联合显著降低初始方案失败风险达48%
　　VERIFY研究YOD人群亚组分析肯定了二维早期联合的优势。那么，我们该选择怎样的联合治疗呢2019 AACE/ACE指南推荐DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂+二甲双胍的联合治疗方案。她进一步阐述，DPP-4抑制剂和二甲双胍联合治疗机制互补，覆盖糖尿病多重病理机制。在众多DPP4-抑制剂中，底物样酶抑制剂维格列汀的酶抑制作用更持久；从二甲双胍+维格列汀单药自由联合转换为固定复方制剂，给药剂量、给药频率均不变（图2），从而药物动力学性质不变。那么，我们应该选择自由联合还是固定复方制剂（FDC）呢？复方制剂可减少口服药片数量，提高患者依从性，从而降疗效更优。研究显示，维格列汀/二甲双胍复方制剂，强效降糖，显著降低HbA1c可达1.8%，降低空腹血糖更佳；安全性高，低血糖风险低，胃肠道反应低，具有显著统计学差异；简化治疗，使用简便，2年依从治疗患者可达88.8%。
　　图2. DPP-4抑制剂自由联合给药转换为复方制的三种组合方式
　　03、年轻发病2型糖尿病临床管理实践分享
　　第一，临床上最关注的是药物的疗效和安全性，其次便是依从性。在VERIFT研究中我们看到维格列汀/二甲双胍降糖疗效得到证实；安全性方面也优于磺脲类药物；依从性方面，维格列汀/二甲双胍单片复方可简化治疗方案，减少服药片数，用药成本也可降低。第二，维格列汀/二甲双胍是直击糖尿病发病的核心机制，糖尿病本质是胰岛功能不断衰退的过程，磺脲类药物会加速胰岛功能衰竭，而DPP-4抑制剂可逆转胰岛功能。
　　VERIFY研究结果是激动人心的，该研究证实了在年轻发病T2DM患者中早期联合降糖的获益，给予临床医生更多信心早期处方联合治疗。他进一步指出自己有使用维格列汀/二甲双胍已有2年，总体来说这个药物降糖疗效佳，且没有明显的低血糖反应。另外，与其他DPP-4抑制剂相比，维格列汀与二甲双胍联合和单药治疗具有相同的服药频次，方便患者换药，有利于提高依从性。另外，与单药治疗相比，维格列汀/二甲双胍显著降低了治疗费用。我们在临床实践中切身感受到维格列汀/二甲双胍的多重优势。
　　目前对于年轻发病T2DM患者降糖治疗，主要依据是HbA1c，HbA1c>9%使用胰岛素强化降糖，如果患者不接受，则使用2-3种口服降糖药物；HbA1c<7.5%则使用单药治疗。然而，VERIFY研究提示，更低风险的强化降糖可能获益更多。将HbA1c控制到<6.5%是完全可行的，对于年轻发病T2DM患者，早期联合低血糖风险低的降糖药物是可行的治疗方式。
　　对比VERIFY研究和UKPDS研究，UKPDS研究是探究2型糖尿病早期药物干预的获益，与VERIFY不同之处在于UKPDS采用单药起始治疗，结果显示单药治疗降糖效果维持比较短，约3年左右。VERIFY研究是早期联合治疗，其降糖疗效的维持时间显著延长，长达5年直至研究结束。对比这两个研究可以看出，早期单药或早期联合治疗的降糖效果是不同的。另外一项糖尿病经典研究VADT研究，与VERIFY相比，不同之处在于，其纳入的是病程超过10年的T2DM患者，已错过早期干预的＂黄金＂时期，研究结果证明联合治疗的降糖效果已不甚理想。对比这3个研究，VERIFY研究具有启示意义，证实早期联合治疗血糖控制更佳。
　　临床使用维格列汀/二甲双胍的体会，维格列汀/二甲双胍进入医院正规采购已经超过1年，降糖疗效良好，有些患者胰岛素用量很大，空腹血糖控制依然不佳，如果联用维格列汀/二甲双胍，空腹血糖可以得到很好的控制，同时可降低胰岛素用量。另外，维格列汀/二甲双胍使用简便，有些患者可能使用多个降糖药物降糖效果依然不佳，换用维格列汀/二甲双胍可大大简化治疗，患者依从性大大提高。第三，维格列汀/二甲双胍具有减重效果，同时低血糖发生风险非常低。
　　邹玲梅，目前2型糖尿病患者合并症比例高，需要服用多种药物。研究显示，同时服用>5种药物，药物相互作用大大增加。药物相互作用的主要机制是竞争细胞P450代谢酶，维格列汀不经细胞P450酶代谢，大大降低了药物相互作用，具有很好优势。另外，邹教授认为，无禁忌证的2型糖尿病患者均可早期强化治疗，她列举在临床中遇到的一位26岁的肥胖患者，该患者血压高、血糖高、血脂高，早期使用二甲双胍，并配合饮食和锻炼，治疗一年后血糖、血脂、血压和体重均恢复正常，且后续无需使用降糖药物。年轻人当中不良生活方式比较多，因此肥胖患者居多，经过早期强化治疗，年轻患者的胰岛功能是可以修复的。在合理监测情况下，胰岛素或者口服药物强化降糖均是可行的。对于HbA1c>9%的患者，目前推荐使用胰岛素，但是王教授认为，胰岛素会导致体重进一步增加，而DPP-4抑制剂和二甲双胍均可减重。
　　总结
　　T2DM发病呈年轻化趋势，对于年轻患者，尽可能早期强化降糖，一步到位。VERIFY研究给我们启示，年轻的 、HbA1c6.5%-7.5%的T2DM患者，早期联合治疗可以显著降低首次治疗失败风险，并延缓治疗失败时间。维格列汀和二甲双胍机制互补，其固定复方制剂有效降糖的同时低血糖风险低，且兼具减重效果；复方制剂与单药服药频次相同，降低服药片数和治疗费用，依从性更优。