老年痴呆症有救了吗？2020年全球在研药物大盘点

　　摘要
　　阿尔茨海默症为主的认知症是晚年致残的主要原因。
　　阿尔茨海默症是美国第六大致死病因，1/10的65岁以上美国人患有阿尔茨海默症。
　　阿尔茨海默症是一种发病率极高的退行性神经疾病，65岁以后发病率为4%左右。随着年龄每增长5岁，发病概率翻一倍，到85岁，发病率为40%左右。病人从最初的记忆错乱，到后期行为能力失调、生活无法自理。不仅患者无法享受晚年生活，还给家人和社会带来了极大负担。
　　阿尔茨海默症发病隐蔽，目前也没有有效的药物可以治疗。科学家们一直致力于研究阿尔茨海默症的发病机制，研究阿尔茨海默症从早期到晚期神经生理变化，开发有效药物治疗阿尔茨海默症。
　　阿尔茨海默症药物开发的失败率很高。虽然过去投入近千亿，无功而返。尽管如此，世界各国大量的研究人员都在为此努力。
　　药物研发的流程
　　很多人可能知道，进入3期临床试验的药物，是最有希望上市的。很少有人知道，西药研发的1期临床、2期临床、3期临床有什么不同？一般会有多少人试药？
　　药物研发过程中，临床试验的分期可从以下几个方面加以区别：
　　受试者的人数
　　1期临床试验大概需要几十名受试者，2期临床试验需要几十名至上百人，3期临床试验一般需要几百甚至上千人，且大多为世界范围的多中心试验。
　　受试者的类型
　　1期临床试验一般为健康受试者，除了某些特定的药物如抗肿瘤药物、抗艾滋病药物。有时也会根据药物和试验内容的需要选择特定的受试者，如性别要求（妇科用药，激素等）；儿童或老人（特定人群用药）；肝肾功能受损患者（特定适应症药物）。2期和3期临床试验一般选择患有目标适应症的患者。
　　试验目的
　　1期临床试验：主要 考察药物的安全性和人体的耐受性。进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
　　2期临床试验：主要 考察药物的有效性，药物剂量和药效之间的量效关系，同时观察药物的安全性。应用安慰剂或已上市药物作为对照，对新药的疗效进行评价。在此过程中针对疾病的发生发展过程对药物疗效进行研究；确定3期临床试验的给药剂量和方案。
　　3期临床试验：需要病人数百至数千人，再次测试药物的安全性，观察疗效，是 治疗作用的确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，为药物注册申请的审查提供充分的依据。
　　本期试验的样本量要远大于比前两期试验，以获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处/风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。
　　在研药物盘点
　　阿尔茨海默症表现为大脑中毒性蛋白堆积、缠结。同时在载脂蛋白、神经递质受体、神经炎症、细胞凋亡、代谢、生长因子等各方面存在异常。药物研发主要针对这些变化进行干预。
　　2019年有132种药物在进行临床实验。28种药物进入3期实验，74种药物进入了2期实验，30种进入了1期实验。有19种药物主要目标是改善认知能力，14种药物旨在治疗神经精神病和行为症状。能进入2期和3期的药物主要还是以改善、降低大脑中淀粉样蛋白含量为主要任务。
　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31334330/
　　2020年3月以前的实验，共有121种药物在进行临床实验。36个实验处于3期，73种药物处于2期，27个实验处于1期。12种药物的目的是改善认知能力，12种药物用于改善和治疗精神、行为症状。与前几年的药物研发对比，目前药物研发越来越注重非淀粉样蛋白的疾病标志物作为治疗靶点，比如炎症、突触，以保护神经元、血管因子等为目标。
　　https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/trc2.12050
　　处于临床3期实验的药物
　　20年处于3期的药物有29种，4种药物针对认知能力，8种药物针对行为症状。针对tau缠结的实验有一个（n = 1; 5.9％），2个实验针对炎症/感染/免疫（n = 3; 17.6％），1个实验针对代谢和生物能（n = 2; 11.8％），2个实验针对脉管系统（n = 2；5.9％），4个实验用于恢复大脑突触可塑性/神经保护作用（n = 4；23.5％）。3期的实验一共有554名被试，平均疗程为240周。
　　由于阿尔茨海默症是一个病情随时间发展的疾病，几乎所有的临床实验所费的时间都不短。预防试验的持续时间为375周（178个治疗周）；轻度认知障碍、轻度AD患者的试验持续时间为275周（99个治疗周）；轻度至中度AD患者的试验持续时间为223周（38个治疗周）。
　　处于临床2期实验的药物
　　临床2期实验有73个实验，涉及65种药物。6种药物针对认知能力，4种药物针对行为症状。有15种药物在研究对神经突触的改善作用，4种药物研究抗炎症、抗感染增强免疫力的能力，6种研究大脑代谢能力，4种药物研究血管因子。
　　二期实验中有两项实验是预防阿尔茨海默症的实验。与3期相比，2期实验的持续时间更短、参与人数更少。平均持续时间为192周，治疗周期为43周，每项实验包含137名被试。
　　处于临床1期实验的药物
　　临床1期有27种药物，两种是针对认知能力的药物。针对炎症的实验有6个，代谢能力的实验有3个，2个实验针对生长激素，3个实验针对表观遗传能力。平均每个实验持续时间116周，每项实验参与的人数为43人。
　　目前受关注较大的阿尔茨海默症药物主要是由我国自主研发的药物GV-971、美国渤建公司极具争议性的阿杜那单抗，以及BAN2401。
　　GV-971是2003年以来第一个被批准用于治疗阿尔茨海默症的药物，这个药物是由中国科学院、中国海洋大学和上海的制药公司联合研发的药物，共1199名受试者参与了三期的临床试验，2019年12月29日由国家药品监管局批准上市。美国食品药物管理局FDA今年4月份批准了这项药物临床3期的实验申请。
　　阿杜那单抗是一种单克隆抗体，主要靶向去除纤维状的淀粉样蛋白，从而改善阿尔茨海默症病人脑中毒性蛋白累积造成的严重认知障碍。临床实验研究结果显示，阿杜那单抗减少了脑淀粉样蛋白的含量，能有效降低认知障碍程度。但今年10月份，FDA召开了阿尔茨海默症药物研讨会，在最后的专家投票环节，11个专家中收到了10个反对票，1票不确定。因此，FDA暂时搁置了阿杜那单抗的上市申请。
　　BAN2401是一种针对纤维前淀粉样蛋白的单克隆抗体，他们的2期实验结果显示这个药物能够降低淀粉样蛋白、改善认知能力。近期却因为3期实验的效果不显著，放弃了实验。虽然后期在加重了剂量后，发现3期实验还有效，但是和对照组实验结果显著性不明显。2020年2月的时候，阿尔茨海默症研究协会宣布，美国NIH和Eisai会共同资助继续完成这项研究的三期实验，7月开始，为期4年。
　　https://www.alzforum.org/therapeutics/ban2401
　　随着科学技术的不断蓬勃发展、科研基金的大量投入，我们会找到越来越多的方法和角度去治疗、干预阿尔茨海默症。会有更多的药物处于临床实验和审批阶段中。相信不久的将来，治愈阿尔茨海默症将不再困难。
　　未名脑脑说
　　阿尔茨海默症不仅发病隐蔽，目前也没有有效的药物可以治疗。
　　研究阿尔茨海默症药物开发历程，可以深入了解药物开发的演变过程，优化开发实践。
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　　专注于大脑认知科学、脑健康和心理健康大众科普。创作团队来自于美国伯克利大学、美国宾州大学，北京大学、清华大学、北京师范大学、首都医科大学等国内外大学硕博。
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