降脂终结者要来了？Inclisiran强化降低LDLC

　　*仅供医学专业人士阅读参考
　　如何尽可能降低LDL-C？堪称＂终结者＂的药物可能就在您眼前。
　　低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最值得关注的预防和治疗靶点。LDL-C的强化降脂目标究竟是多少？谁又能帮助LDL-C达标，担任＂终结者＂的角色？
　　在今年第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）上，上海市第一人民医院杨文艺主任以＂Inclisiran，强化降LDL-C的终结者？＂为题，分享了强化降低LDL-C的新治疗策略。
　　众多证据提示
　　防治ASCVD，降LDL-C是硬道理
　　杨文艺主任首先指出，胆固醇是ASCVD发生、发展的基础，升高的LDL-C导致脂质在血管内皮蓄积，经由泡沫细胞、脂质条纹、中间层病变、粥样斑块、纤维斑块阶段，最终复杂病变和斑块破裂，导致血栓形成。
　　包括孟德尔随机研究、前瞻性队列研究、随机对照研究在内的众多不同类型的证据[1]明确证实，LDL-C浓度与ASCVD风险线性相关（图1），多种方式带来LDL-C水平的降低都能减少ASCVD事件的风险。
　　虽然ASCVD的发病受多种因素影响，但LDL-C是关键因素。基于LDL-C的危害，各项指南都强调了降脂治疗对预防ASCVD的重要性。
　　图1 LDL-C与ASCVD风险线性相关
　　由于LDL-C与ASCVD风险线性相关，LDL-C的靶目标值只能通过我们临床研究中达到的水平来制定。基于众多他汀的研究，以往我们很长时间都把1.8mmol/L作为高危ASCVD患者LDL-C的目标值。
　　近年，IMPROVE-IT研究[2]提示，LDL-C由1.8mmol/L降低至1.4mmol/L可以进一步降低复合心血管事件终点风险（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、需要再入院的不稳定性心绞痛、冠状动脉血运重建或非致死性卒中）。
　　FOURIER研究[3]则进一步拉低了LDL-C的目标下限，提示将LDL-C降低至0.78mmol/L可进一步降低复合终点风险（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛住院或冠状动脉血运重建）；而且安全性良好，除了注射降脂药物的疼痛外，其他不良反应风险在强化治疗组和常规治疗组中未见差异。
　　以上结果都提示我们，LDL-C强化治疗无止境，随着LDL-C的降低，患者仍有获益；LDL-C有可能是越低越好。
　　强化降脂，现有药物仍不足够
　　他汀是我们最常用、循证医学证据最充足的药物，但其应用存在以下问题：
　　①降脂疗效个体化差异大。
　　②为了达到更低的LDL-C目标值，至少需要中等以上强度，甚至高强度的他汀，此时肝功能损害、肌肉疼痛等问题可能影响患者对治疗的依从性。
　　而我们的LDL-C管理现状如何？对42项高风险高脂血症患者进行的观察性研究提示，大部分研究中的患者未达到指南推荐的LDL-C目标值，未达标率在61.8%~96%之间[4]。
　　为了加强降脂治疗的强度，更多药物开始被研发，但也各具一些问题。
　　例如胆固醇吸收剂依折麦布的降脂幅度不甚理想，需要与他汀联合应用才能取得一定疗效。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂虽然降脂疗效更佳，但由于是抗体类药物，可能出现抗体，影响降低LDL-C的效果，其长期降脂疗效还不肯定。
　　此外，每两周1次或每月1次的注射给药方式，可能影响患者长期治疗的依从性。
　　Inclisiran
　　强化降LDL-C的＂终结者＂来了？
　　PCSK9能够与低密度脂蛋白受体结合，降低受体数量，使得肝脏对LDL-C的摄取和清除能力下降，最终导致LDL-C水平升高；那么抑制PCSK9的功能自然就成为了降低LDL-C很好的靶点。
　　那么除了单抗类的PCSK9抑制剂外，还有其他抑制PCSK9的途径吗？
　　近年来，针对PCSK9靶点的小干扰核糖核酸（siRNA）类药物Inclisiran因而被研发。其通过干扰RNA的途径降解PCSK9的信使RNA（mRNA），阻止其翻译，从而增加肝脏表面的低密度脂蛋白受体浓度、增加LDL-C摄取，最终降低LDL-C水平。
　　对健康志愿者的Ⅰ期研究提示，Inclisiran不同剂量耐受良好，100mg及以上剂量可有效降低LDL-C达50.6%以上，300mg以上剂量组的疗效则可维持至少180天。
　　Ⅱ期ORION 1研究则探索了合适的给药剂量和给药频率，发现Inclisiran的单次最优给药剂量为300mg，首次给药90天后再次给药、此后每180天给药一次的方式可能是最优的给药模式。
　　ORION 1的延展研究——ORION 3研究进一步提示，此种给药方式可以长期稳定降低LDL-C，降幅＞50%，持续用药3年疗效无变化。
　　在以上研究的基础上，Inclisiran的Ⅲ期研究得以开展。
　　ORION 9研究[5]纳入杂合子家族性高胆固醇血症患者。研究结果显示，与安慰剂相比，Inclisiran治疗第90~540天的LDL-C水平较安慰剂低47.9%，第510天的LDL-C水平较安慰剂低44.3%（图2）。
　　图2 Inclisiran可强效降低LDL-C水平
　　Ⅲ期研究ORION 9、ORION 10和ORION 11汇总研究[6]结果显示，安慰剂校正后，Inclisiran治疗第510天的LDL-C降幅为50.7%。与安慰剂相比，Inclisiran的安全性相似，仅注射部位的轻微不良事件更多一些。
　　以上研究均证实，Inclisiran可以有效降低LDL-C，在后他汀时代，Inclisiran的横空出世为我们提供了PCSK9单抗抑制剂之外的强效降脂药物，且与PSCK9单抗抑制剂相比，Inclisiran的皮下注射给药频率更低，患者的治疗依从性可能更高。
　　最后，杨文艺主任提到：＂评估Inclisiran长期有效性、安全性和心血管获益的ORION 4研究还在进行中，预计将在2024年底结束，2025年可能公布结果，Inclisiran到底是否是LDL-C的‘终结者’，让我们拭目以待。＂
　　看来，降低LDL-C的＂终结者＂，或许就在我们眼前！
　　参考文献：
　　1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the EuropeanAtherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017, 38(32):2459-2472.
　　2. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015, 372(25): 2387-97.
　　3. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 , 376(18):1713-1722.
　　4. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J, 2017, 38(32):2459-2472.
　　5. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020, 82(16): 1520-1530.
　　6. Wright RS, Ray KK, Raal FJ, et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2021, 77(9):1182-1193.
　　杨文艺 主任上海交通大学研究员、博士生导师，上海市第一人民医院副主任医师。上海市第一人民医院心血管临床医学中心副主任，冠心病与结构性心脏病科主任。比利时鲁汶大学博士；欧洲心脏病学会fellow（FESC），入选上海市浦江人才计划；国际高血压学会新兴学术领袖，上海医学会心血管分会结构性心脏病学组成员、上海中医药学会介入心脏病学分会员和上海卒中学会心血管分会委员。主要从事冠心病、结构性心脏病和高血压疾病的介入治疗及心血管疾病人群和临床研究工作；发表论文87篇，其中SCI收录81篇，以第一或者通讯作者在JAMA等SCI杂志发表论著11篇。
　　此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
　　- End -
　　投稿/转载/商务合作，请联系：yxjxxg@yxj.org.cn