慢性乙肝的治愈，路漫漫，但未来可期

　　聂青和教授
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　　问：聂教授，您是乙肝领域的资深专家，能否请您谈一谈目前乙肝病毒感染的现状？
　　答：乙肝疫的苗接种，在一定程度上遏制了新出生儿童乙肝病毒（HBV）感染的流行趋势，但随着HBV感染标志物检测的推广，还会有越来越多的HBV感染者被诊断。以美国为例，目前人群的乙肝病毒携带率大约在0.3%~0.5%。但据美国疾病预防和控制中心估计，全美大约有68%的乙肝病毒感染者并不知道自己的感染状况。 世界卫生组织（WHO）推测全球有超过2.9亿慢性乙肝病毒感染者，这个数值似乎每年都在增加，与乙肝病毒感染相关的死亡病例每年超过80万。
　　我国HBV慢性感染者约为7000万左右，而实际感染者可能有1亿人，其中慢性乙肝患者超过2800万。 HBV是国内肝癌的首要病因，约占92%以上，而肝癌则是世界上癌症相关死亡病因的第二位。
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　　问：国内乙肝的治疗现状如何？
　　答：很多人可能认为国外治疗乙肝比国内先进，事实并不是这样。 目前，国内乙肝的治疗跟国际上是同步的。
　　治疗乙肝使用的抗病毒治疗办法，主要有两大类，分别是使用干扰素注射治疗和口服抗病毒药治疗。
　　长效干扰素治疗的优点  是 免疫治疗，疗程有限，可以停药，但是副作用大，价格昂贵，目前只在小范围的患者中使用。 而口服抗病毒治疗，主要是抑制乙肝病毒的复制， 往往需要长期服药，不能停药。
　　现有 抗病毒治疗方案的缺点  ，阻碍了一部分人接受抗病毒治疗，导致我国九成以上的慢性乙肝病毒感染者没有接受抗病毒治疗。有相当一部分人，由于一直在等待治愈的药物而耽误了病情，逐渐进展为肝硬化和肝癌。
　　03
　　问：目前乙肝口服抗病毒药的主要问题在哪？如何解决？
　　答： 口服抗病毒药 ，除了以上说的需要长期服药之外， 还有一个不足之处是无法直接降低乙肝表面抗原（HBsAg）滴度。 乙肝表面抗原滴度水平的高表达，不但能够影响患者的免疫系统功能的正常执行，还可能诱导肝细胞坏死和炎症，从而成为肝硬化和肝癌发生发展的风险因素。
　　更大的困难在于，HBV感染后能在肝细胞核内与宿主的基因组重组，产生共价、闭合、环状DNA（ccc DNA）和其他的一些基因整合序列，而现有的药物无法有效清除它们，这是乙肝病毒反复感染的源头所在。
　　所以，新一代的药物首要的目标，是能够有效的降低乙肝表面抗原，恢复机体的免疫系统的功能，让患者不再长期服药。 这是一个比较现实的、或许能够追求到的目标，也就是所谓的功能性治愈。目前的＂标准治疗＂是不能有效清除ccc DNA。
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　　问：聂教授所说的新药，能否举几个例子？
　　答：为了避免做广告的嫌疑，举例的过程中会把研发的公司以英文字母代替。
　　◆A公司研究、开发的RNAi疗法，其产品代号为JNJ3989，这是一款每月皮下一次的注射药物，科学家将这种药物和另一种核苷类似物联合应用，在治疗慢性乙肝患者的临床试验中取得了积极的效果。试验的38名有效果的患者当中，15名患者在接受治疗392天时，将乙肝病毒表面抗原滴度维持在比初始治疗时降低一次方的水平，这些患者的乙肝表面抗原滴度平均降低了两次方。
　　◆B公司的一项临床试验中，慢性乙肝患者接受了为期4周的反义寡核苷酸疗法。在疗程结束后，服用核苷酸类似物治疗，研究人员对他们进行了6个月的随访。结果表明，在接受该疗法治疗之后的患者中，乙肝表面抗原水平都有所降低，平均降低2.5次方，其中，3名患者降低的幅度超过3次方。
　　◆C公司和D公司合作开发了一种皮下注射药的临床试验，研究结果表明，药物能够抑制整合DNA和cccDNA介导的乙肝表面抗原表达。24名患者的治疗时间，长短不等，从12周到28周，乙肝表面抗原滴度降低了1~1.5次方。
　　这只是新药研发的一个方面，重点是针对乙肝表面抗原滴度的下降，而这正是目前所使用的药物的短板，从临床试验的效果上来看，很值得期待。
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　　问：请问聂教授，最近还有新药加入研究吗？您个人对这些新药有何看法？
　　答：乙肝的新药研发从没停止过，将会一直持续探索，但是短期内如果仅仅依赖新药，想获得乙肝的临床治愈，可能性不是很大。
　　全球乙肝新药从总体上分为两个大类：直接抗病毒和间接抗病毒药。
　　❶ 直接抗病毒药，通常是指靶向HBV并干扰其复制过程的药物，比如，目前上市的恩替卡韦、富马酸替诺韦二吡呋酯（TDF）和和富马酸丙酚替诺福韦（TAF）就是这样的药物。 遗憾的是目前尚无有效清除ccc DNA的药物。
　　❷ 间接抗病毒药物的作用原理，是利用和激发人体的免疫系统来攻击HBV，这类药物的灵感来源，是成人急性乙肝病毒感染的自愈过程，包括人们经常听说的治疗性疫苗、激活先天免疫系统的化合物、诱导程序性细胞死亡的药物、单克隆抗体以及利用最新的基因编辑技术合成的分子，等等。
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　　问：最后能否总结一下您个人对乙肝治愈的看法或思考？
　　答：在乙肝新药迟迟没有突破的情况下，应该多一些思路。急性乙肝自愈的过程和机制是值得我们更深入的研究，加以借鉴。
　　印象中，有一项对黑猩猩的研究，在急性HBV感染的自愈过程中，有很多途径参与清除HBV，但几乎所有感染的肝细胞均能被CD8+T细胞所清除，只有小部分感染HBV的细胞会最终存活下来，但感染之后所产生的抗HBs能够防止新的细胞继续感染。
　　类似的机制，几乎自然地发生在每年成千上万的急性HBV感染人类当中。这种乙肝病毒清除的状态，目前还没有可以利用的治疗方法，能够在慢性乙肝病毒感染患者当中＂再现＂。 这个结果提示，治疗乙肝病毒感染并不一定需要完全清除病毒才能获得长期的病毒控制。
　　尽管如此，治愈性的HBV治疗药物，对慢性乙肝病毒感染者来说，可能是达到理想目标的更好办法。如果能诱导出类似于急性HBV感染或部分慢性HBV感染自愈的类似反应，对于患者来说，或许是一个更安全的治疗策略。
　　对于CHB的治愈，cccDNA的清除是最直接和有效的策略。目前的抗病毒药即使长期服用，也不能清除cccDNA，甚至在体外试验和动物模型中都无法做到。通过对细胞因子水平的动态观察发现，α干扰素可诱导APOBEC依赖的HBV DNA脱氨基作用，这引发了是否能导致cccDNA持续减少的关注。而使用CRISPR/Cas9或其他基因编辑的方法直接靶向cccDNA，在实验研究中显示出有前途的结果，但如何精准定位肝细胞、靶向失败后的效应如何避免等问题，依然让人担心一些不可预料的后果。这些风险和困难的存在，使得靶向病毒或宿主蛋白的方法，在影响cccDNA的形成、稳定和表达等方面，仍然需要进一步研究。目前基础研究的进展，使得了解HBV完整的复制过程成为可能。
　　我个人认为以上这些成果和更多正在研究的结果，都将有助于慢性乙肝的治愈，而cccDNA的清除，可能是唯一有潜力达到安全、持久的HBV感染治愈的策略。
　　最后，以屈原的名句作个结尾吧：＂路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。＂ 慢性乙肝治愈的道路还很漫长，可谓任重而道远，但是我们不应该放弃，未来是值得期待的……。