肾毒性药物有哪些，你知道它们是怎样损伤肾脏的

　　肾损伤一般是指各种致病因素造成的肾小球成肾小管功能障碍。肾脏是机体血流量较大的器，血液中的毒物可迅速到这肾脏;肾脏对尿液的浓缩功能又进一步提高肾脏细胞和肾小管内毒物的浓度:多数药物吸收后，主要经肾小球滤过、近曲小管分泌远曲小管重吸收和小管上皮细胞降解等代谢过程排出体外。在这一过程中均可累及肾而发生结构和功能改变，导致肾脏损伤临床上已经公认肾对某些药物敏感，如氨基糖苷类抗生素、非甾体抗炎药和放射造影剂等，现按药物分类对药物引起肾损伤作用做以下回顾。
　　抗菌药1.氨基糖苷类药物: 氨基糖苷类药物在体内绝大部分(约90%)以原形从肾脏排出，其经肾小球过积聚在溶酶体内，与带负电荷磷脂和核酸结合，抑制磷脂酶和蛋白激酶c,妨碍磷脂酰肌醇降解，导致溶酶体内磷脂增多，形成髓样小体，改变钙膜转运。肾小管内电解质钙、镁转运下降、葡萄糖重吸收和肾管蛋白异常，使细胞受损，减缓受损细胞膜修复，溶酶体肿胀破裂，近曲小管上皮细胞死亡，引起肾小管细胞结构和功能的改变，最后导致急性肾小管坏死。氨基糖苷类抗生素中以新霉素造成肾损害最重，庆大霉素的损害也较明显。2.青霉素及头孢菌素：青霉素类药由于过敏反应造成急性间质性肾炎，大剂量用药后2周内出现少尿或非少尿型急性肾功能衰竭，尿中可出现少量蛋白、红细胞、管型及嗜酸性粒细胞，可导致低钾血症。个别病例可引|起肾性尿崩症、血IgE升高、末梢血嗜酸性粒细胞增多等。少数头孢菌素(头孢噻啶，头孢噻吩啶)和碳青霉烯具有强的肾毒性。头孢噻啶其将毒性与剂量有关。肾毒性头孢菌素和亚胺培南是选择性酰化失活使负电荷底物进人线粒体基质的转运系统，减弱线粒体吸功能而发挥肾损伤作用。3.糖肽类抗生素：万古霉素有明显的肾毒性，它通过增加膜表面负电荷的结合位点数目而促进氨基糖苷类抗生素与刷状缘的结合，增加氨基糖苷类的肾毒性。4.两性霉素B：两性霉素B引起的肾损伤作用可能是它与细胞膜胆固醇相互作用形成水通道，增加对小分子溶质的通透性，减少细胞水平的电阻，并且两性霉素B对巨嗜细胞的刺激作用，产生肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(L-1)，都与其肾毒性有关。两性霉素B的肾损伤的主要特征是肾小球血流量的改变，尤其是远端小管管腔低pH,对肾上皮细胞员伤更加明显。5.喹诺酮类药：部分患者在服用该类药物时可出现轻度的肾毒性反应。患者血肌酐轻度升高，可出现蛋白尿。病理变化表现为肾水肿，小管轻度炎症。6.磺胺类：磺胺类药物易出现结晶，磺胺结晶引起的梗阻性肾病，可刺激尿路黏膜，产生血尿、肾绞痛，甚至急性肾衰竭。表现为发热、皮疹、血尿、蛋白尿或肾病综合征，血中嗜酸性粒细胞升高。磺胺药还可使先天6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者发生血管内溶血，出现血红蛋白尿而引起急性肾功能衰竭。
　　抗病赤药：阿昔洛韦等抗病毒药物在肾小管沉积，药物结晶阻塞肾小管或集合管，其降解产物与肾小管和肾间质蛋白相互作用，诱发抗体产生，形成抗原一抗体复合物，引发毒性免疫性反应或超敏反应等引起肾内梗阻，导致急性肾功能衰竭。
　　抗肿瘤药：顺铂和其他铂类是有力的近端小管毒素，其直接与肾小管细胞的DNA 形成共价加合物，导致DNA缺损，破坏蛋白的复制，细胞周期停止和细胞凋亡，导致肾毒性。顺铂对肾损伤作用表现为近端、远端小管及集合管细胞受损，刷状缘消失，胞浆出现空泡，线粒体球形化，导致低血镁、低血钾、低血钙和酸中毒。甲氨蝶呤可导致急性肾功能不全，它在肾小管、集合管中可代谢为7-羟甲氨蝶呤，溶解度降低，在肾内血管形成结晶、沉积，引起肾小管闭塞和损伤，是造成肾小球和肾小管细胞毒性的机制。多柔吡星在肾小球上皮选择性积累，长期使用主要损伤肾小球，干扰肾小球上皮细胞DNA和蛋白合成，可引起进行性肾病综合征，表现为灶性、散在性肾小球硬化，影响近髓肾单位，肾小球滤过率(GFR)降低。
　　免疫抑制药：环孢素(CsA)具有急性、慢性肾毒性。报道证明，氧化损伤是CSA肾毒性的主要机制，CsA 增加肾组织中活性氧、氧化应激反应和脂质过氧化物的最终产物丙二醛（MDA)的含量，引起肾毒性。他克莫司能导致远端肾小管酸中毒，与它可能降低集合管泌氢功能有关，打破机体的酸碱平衡，使肾脏排镁增加而产生典型的低镁血症，降低肾脏尿液浓缩功能，促使肾小球滤过被中的结合的毒物分解、释放。FK506对肾脏损伤的病理学改变主要表现在肾小球系膜细胞增生，血清肌酐浓度增高，GFR降低，肾血流量减少，肾小管钙质沉积，肾小管萎缩和变性，肾小动脉硬化和间质纤维化。
　　非甾体抗炎药(NSAIDs）:NSAIDS抑制环氧化酶，从而抑制前列腺素合成，使后者维持肾血管扩张的效应降低，引起髓质小血管收缩，肾血流量减少，肾间质纤维化、肾小管萎缩和局灶淋巴-单核细胞浸润，严重者可致局灶或完全肾小球硬化。临床表现为少尿、水钠潴留和高血钾症。过量的对乙酰氨基酚能在肾髓质细胞或血浆中蓄积，产生可与蛋白结合的活性代谢物，进一步发生单电子氧化，耗竭肾髓质细胞中的谷胱甘肽，减少活性代谢产物的失活，增加它与大分子的结合，加重活性代谢产物的毒性反应，引起急性肾小管坏死。双氯芬酸通过解偶联作用，减少线粒体内的还原当量，抑制苹果酸-天冬氨酸穿梭机制，使肾细胞中ATP合成和线粒体膜电位减少，产生肾毒性。
　　肾素一醛固酮一血管紧张素系统抑制药:血管紧张素(AngII)介导出球小动脉血管收缩，维持肾前衰竭中的低血压、盐水耗竭、双肾动脉狭窄，肾小球压力和肾小球滤过率降低。肾素一醛固酮-血管紧张素系统(RAAS)抑制药(如卡托普利阻止AngII的形成或作用，消除这些保护性机制，肾血流量减少，引起肾组织损伤。RAAS抑制药引|起的肾毒性是可逆的，停止使用后，RAAS抑制药引发的肾损伤可以恢复正常。
　　利尿药:各类利尿药均有潜在的肾毒性，发生机制主要包括细胞毒作用、过敏反应和代谢紊乱。利尿药用后出现的水、电解质及酸碱平衡紊乱、高尿酸血症或高尿钙症，引起肾损害。临床表现为过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎。
　　放射性造影剂:高渗透碘化造影剂主要成分是有机碘，具有一定的肾毒性，注射后血浆渗透压升高引起血管扩张，RAAS系统反应使血管收缩，肾血流和GFR降低，全身性缺氧和增加肾小管氧气消耗，而低氧损伤启动白细胞聚集，导致进一步腐蚀组织，造成肾髓襻升枝粗段坏死。另外造影剂的高渗性还可使红细胞变形聚集并增加微循环血液黏度，也加重肾缺血。已证明可诱导增加已有肾病、糖尿病、心力衰竭或低血压疾病患者的肾毒性。
　　抗骨质疏松药：含氮的二膦酸盐使尿蛋白和血清尿素明显增加，谷胱甘肽-S- 转移酶(GST和乳酸脱氢酶CLDH)升高，引起肾脏损伤。二膦酸盐的肾损伤机制是二膦酸盐在肾组织中蓄积，打破细胞内环境的稳定平衡，导致肾细胞结构和功能发生改变，肾小管上皮细胞坏死。临床用大剂量二膦酸盐静脉给药时要稀释和缓慢注射。
　　传统中药：一些长期服用含中草药减肥药的年轻女性发生进行性肾功能衰竭，开始引起人们对中药肾毒性的注意。一些有关中药肾毒性的论著，甚至提出＂中药性肾炎＂的概念，中药肾毒性也越来越受到重视。随着对中药研究的不断深人，发现有关中药及其制剂导致肾损伤的报道，其中雷公藤、斑蝥、鱼胆、苍耳子、木通、蜈蚣及含汞的中成药引起肾损害最多。研究发现辛、苦是致肾损伤中草药的主要药味。中药引起肾脏损害时表现各异，全身症状有乏力、食欲不振、恶心呕吐、皮肤瘙痒、贫血、心慌、气短等; 泌尿系统的表现以肾衰和各种肾炎为主，按病情进展快慢可引起急性和慢性肾衰。急性肾功能衰竭多在服用中药后较短时间内发生，常有明显的胃肠道症状，很快出现氮质血症、少尿、无尿。病理表现为急性肾小管坏死，也可为急性间质性肾炎，预后一般较好，及时停药并给予支持治疗常可恢复。慢性肾功能衰竭起病隐匿，呈进行性发展，多表现为肾小管间质纤维化，病变较难逆转。关木通是目前中药肾毒性研究最多的一种中药。它是马兜铃科植物木通马兜铃的干燥藤茎，俗称关木通。主要成分马兜铃酸是一种强力肾毒性和致癌性物质，它对肾脏的损伤表现为低渗尿、尿量增加。研究证明，人长期服用马兜铃酸制剂不但对肾脏肿瘤发展有关，而且与肾纤维化过程也有关。
　　结语：许多药物是通过多种途径和机制引发肾损伤。许多药物进人体内后，对肾脏产生直接和间接毒性，引起肾功能下降。临床的急性肾损伤是多由药物引起的。随着药物临床应用的售后监测，一些常用药少见肾脏损伤的发生率也会逐渐升高。加强有关药物毒性作用的认识，避免和减少药物剂量过大或联合用药时加剧对肾脏损伤，确保患者药物治疗合理、安全和有效。