白血病淋巴瘤异基因造血干细胞移植在复发难治淋巴瘤中的应用

　　复发难治淋巴瘤的治疗目前依然非常棘手，二线化疗结合自体造血干细胞移植（ASCT）为临床常用手段，靶向治疗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也在积极探索中。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对血液系统恶性肿瘤有治愈的潜能，且有效率高、复发率低。因此，对于传统和高剂量化疗耐药的淋巴瘤患者，allo-HSCT可以使相当一部分患者获得长期缓解。然而，移植患者的选择及移植时机的把握、移植物来源、预处理强度的选择及移植后的管理仍然是临床上的复杂问题。
　　患者及移植时机的选择
　　造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）已被确立为评估allo-HSCT术后非复发死亡（NRM）的重要工具。移植前疾病进展与移植前完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者相比，预后更差，NRM率更高，CR/PR患者的死亡风险比接受allo-HSCT前疾病进展的患者降低了95%（  P  =0.001）。可见对疾病进展高危患者可能受益于早期allo-HSCT。年轻的高危淋巴瘤患者对化疗反应不佳时，如果Karnofsky评分≥80分，HCT-CI低且存在人类白细胞抗原（HLA）匹配的亲缘或无关供体时，allo-HSCT或许是一个更好的治疗策略。
　　患者的选择
　　患者的临床特征与移植后生存息息相关，通过仔细评估，选择能耐受allo-HSCT的最佳患者，识别出不适合移植的患者，以期最大限度地减少移植相关死亡。HCT-CI是反映移植患者器官功能及共病状况的重要预测工具，HCT-CI越高，NRM率越高。Kongtim等提出了一种新的预后模型——造血干细胞移植复合风险（HCT-CR），用于预测急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的移植后生存，并证实HCT-CR模型能很好地预测与移植相关的死亡。他们在后续的研究中证实HCT-CR模型在淋巴瘤异体移植中同样适用。
　　不同组织学亚型移植时机的选择
　　淋巴瘤移植时机的前瞻性临床试验尚缺乏，大部分回顾性研究的对象均为复发难治或ASCT后复发患者。allo-HSCT主要应用于多次复发、原发耐药和ASCT后复发的淋巴瘤和某些高度侵袭性淋巴瘤，若治疗有效应尽早于CR1期接受allo-HSCT治疗。
　　霍奇金淋巴瘤（HL）患者移植时机的选择
　　HL是最可能治愈的血液系统恶性肿瘤之一，但复发难治HL的预后仍较差，对于自体移植后复发的HL患者，可考虑进行allo-HSCT。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的数据显示复发难治HL的移植人数越来越多，NRM也随着时间的推移逐渐减少。对于复发难治的患者，allo-HSCT存在的移植物抗白血病（GVL）效应可以克服该疾病的化疗耐药。
　　非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者移植时机的选择
　　淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）属高度侵袭性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病（ALL）样强化诱导化疗虽能获得较高的缓解率，但复发率仍较高（40%~50%）。有回顾性研究分析了接受allo-HSCT和接受化疗的晚期LBL患者。中位随访27.2个月，allo-HSCT组2年无进展生存（PFS）率为51%，高于化疗组的31%（  P  =0.034）。一定程度上提示allo-HSCT在具有高度侵袭性的LBL治疗中的优势。
　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中最常见的类型，以蒽环类为基础的化疗使超过70%的患者获得缓解，但只有50%~60%的患者能获得长期无病生存。对适合的患者，可采用allo-HSCT作为挽救治疗。Herrera等对复发难治纵隔大B细胞淋巴瘤患者的回顾性研究结果显示，化疗耐药的患者2年PFS率和总生存（OS）率均为0，而对化疗敏感的患者2年PFS率和OS率分别为50%和58%，5年PFS率和OS率分别为44%和58%。可见，对化疗无反应的患者可能不适合进行allo-HSCT。
　　晚期滤泡淋巴瘤（FL）属于一种不可治愈的疾病，此类患者预后差，对部分再诱导化疗后缓解的患者，可考虑进行ASCT或allo-HSCT。对于接受allo-HSCT的FL患者，也取得了较好的5年OS率（61%~71.6%）及5年PFS率（52%~62.5%）。对于复发难治FL，allo-HSCT是一种有价值的治疗选择，尽早移植可能获益更大。
　　外周T细胞淋巴瘤（PTCL）总体预后差，5年OS率约为30%。复发难治PTCL的标准治疗尚无统一方案，allo-HSCT可作为治疗策略选择之一。Gu等回顾性分析52例接受allo-HSCT的PTCL患者，其中20例为单倍体移植，32例为同胞全相合移植，中位随访38个月，单倍体移植组和同胞全相合组3年OS率分别为48%和50%。对于复发难治PTCL患者，allo-HSCT可使其有机会获得长期生存。
　　供者及移植物来源的选择
　　近年来，allo-HSCT技术越来越成熟，替代供者的出现让更多的患者能接受移植。单倍体移植可快速实现中性粒细胞植入（中位植入时间11 d）和血小板植入（中位植入时间19 d）。对于无HLA匹配供者的患者，双份脐血移植是一个可替代的选择。多项研究表明，应用单倍体供者进行allo-HSCT的患者，移植后2~3年OS率较高（71.6%~75.6%）。脐血移植与单倍体移植相比，急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率更高，GVHD相关的死亡率也更高，从而降低脐血移植后的生存率。对于适合移植的淋巴瘤患者，首选HLA全相合的同胞供者或无关供者，次选HLA不完全匹配的无关供者、亲缘单倍体移植，当这类替代供者难以找到时，也可以考虑进行脐血移植。
　　预处理强度的选择
　　allo-HSCT最常见的预处理方案为清髓性预处理方案（MAC）及减低强度预处理方案（RIC）。早期淋巴瘤allo-HSCT中应用MAC虽然降低了复发率，但较高的NRM率限制了其在复发难治淋巴瘤患者allo-HSCT中的应用。近年来应用较多的RIC方案无MAC方案相关的高移植并发症发病率和移植相关死亡率，并且可实现供者干细胞植入并诱导产生移植物抗淋巴瘤效应。有研究表明，与MAC方案相比，RIC方案显著降低了NRM率，也使移植后的无事件生存率得到了提高。RIC方案由于其低NRM率被广泛应用，但也有研究报道，在降低NRM率的同时，RIC治疗患者复发率高，长期生存仍受到威胁。年老、基础情况较差的患者选择RIC方案进行移植获益或许更大，而年轻、基础情况较好的患者接受MAC方案可能会因复发率降低而导致远期疗效比RIC allo-HSCT患者更好。
　　移植患者的管理
　　移植并发症的干预
　　感染及GVHD是移植后患者非复发死亡的主要原因。感染的预防应贯穿在整个移植过程中。GVHD的预防及早期识别也异常重要，EBMT推荐无关供者或亲缘单倍体的allo-HSCT使用兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）来预防GVHD，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）及甲氨蝶呤或霉酚酸酯仍是GVHD预防的金标准。新的GVHD预防方案包括移植后环磷酰胺（PTCY）、PTCY联合免疫抑制剂或蛋白酶体抑制剂，取得了令人欣喜的疗效。EBMT-GVHD管理专家小组推荐对接受MAC的患者使用甲氨蝶呤联合CNI预防GVHD，而接受RIC或NMA的患者使用霉酚酸酯预防GVHD。尽管如此，急性GVHD的发生率仍然高达30%~50%。对于移植后发生GVHD的患者，Ⅱ级及以上急性GVHD诊断后应立即开始一线治疗，糖皮质激素仍是急性GVHD及新诊断慢性GVHD的一线治疗方案，对于一线治疗方案无反应的患者，二线治疗可选择芦可替尼和伊布替尼等新药。
　　复发的管理
　　复发是导致治疗失败的重要原因之一，移植后患者应定期监测。动态监测供者嵌合率，早期识别复发，早期干预或许能使部分患者避免形态学复发，以提高长期生存率。GVL效应是allo-HSCT治愈淋巴瘤的重要机制，特别是在RIC allo-HSCT中，更强调GVL效应的地位。供者淋巴细胞输注可使嵌合率下降的患者再次达到完全供者嵌合，实现长期生存。移植后定期监测，早期识别高危复发的患者，早期干预以尽可能地减少疾病复发，提高患者的长期生存率。
　　总结和展望
　　复发难治淋巴瘤的治疗一直很困难，即使有大剂量化疗或放疗及ASCT作为挽救治疗，其无进展和长期生存率仍然很低，对于这类患者allo-HSCT是有价值的选择。虽然新药物和新疗法不断增加，但对自体移植或免疫化疗后复发的患者来说，allo-HSCT仍然是唯一治愈机会。尽管异基因移植的疗效随着移植技术的成熟逐渐改善，但allo-HSCT的相关不良反应仍然显著，1/4的患者在3年后死于移植相关并发症，进一步加强allo-HSCT相关并发症的预防和管理，减低移植相关并发症的发病率及死亡率，提高患者的长期生存率及生命质量仍然是一个重大的挑战。
　　引用本文
　　刘燕平, 李建勇, 缪扣荣. 异基因造血干细胞移植在复发难治淋巴瘤中的应用 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(7) : 385-388. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210129-00027.