病毒与恶性肿瘤关系谈

　　冠状病毒性肺炎使得人们对病毒的关注一下提高了许多。同时也使得许多人对病毒恨之入骨，必欲除之而后快。事实上，在科技已经高度发达的今天，人类迄今为止已经认识的病毒可能仅仅占据自然界病毒种类的1%，作为一个肿瘤专科医生，今天想聊聊病毒与恶性肿瘤之间的关系，希望可以对你有所帮助。应该说，在19世纪之前，人们通常把肿瘤的形成看做是一种遗传性的疾病，几乎没有人把它与微生物的感染联系在一起。直到1908年，两位丹麦生物学家发现：鸡白血病可以由不含细胞的滤液中的一种滤过因子引起，这种滤过性因子就是病毒。将这种滤过性因子接种到健康鸡的身上，健康鸡竟然也发生了白血病！另一项更为著名的实验是来自美国的劳斯，他将一种患有肉瘤的鸡的肿瘤细胞移植到一些健康鸡的身上，发现可以使有些健康的鸡发生肉瘤，接着，他又将除去肿瘤细胞的肿瘤液（含病毒）进行移植实验，取得了同样的结果。由此，劳斯奠定了肿瘤病毒病因学的实验室基础，并因此项成就获得1966年诺贝尔医学和生理学奖。
　　江苏省肿瘤医院李枫然而，很长一段时间以来，病毒与人类肿瘤之间的关系始终没有肯定的答案。直到近几十年以来的研究才逐渐发现：两者的确存在关联！目前比较确定的至少有3种病毒：肝炎病毒（乙肝病毒和丙肝病毒）、人乳头状瘤病毒和EB病毒。当然，在这里必须指出，病毒引起人类癌症不是一蹴而就的，人类肿瘤病毒感染人体后，往往具有长期的潜伏和静默的时期，此时它与人体处于和平共处状态。仅仅在特定情况之下，如机体免疫功能紊乱时，病毒才会诱导人体细胞异常增生最后导致癌症的发生。先来看看乙肝病毒耶或丙肝病毒的感染与肝癌的关系。临床研究发现：大约70%-80%的肝癌都是由乙肝发展而来，其主要原因并非是病毒的直接作用，而是病毒增殖过程之中激活身体的免疫系统，导致肝细胞的损害，这种损害必然会出现随之而来的肝细胞的修复，修复材料自然是胶原纤维，过多的胶原纤维就是肝硬化。这就是肝炎病毒导致肝癌的三部曲：肝炎-肝硬化-肝癌。需要强调的是，肝炎病毒是可以人传人的！它的传播途径主要就是血液传播和母婴传播。对于乙肝预防来说，接种乙肝疫苗是最佳的预防方法！但丙肝目前还没有预防疫苗。
　　江苏省肿瘤医院李枫再来看看人乳头瘤病毒（HPV）感染与癌症发生关系。HPV感染与宫颈癌的发生存在因果关系，没有HPV的感染就不可能发生宫颈癌已经形成共识！当然，HPV有上百种，仅仅只有13种高危以及5种低危存在宫颈癌发生的危险，并且有危险也并不必定发生宫颈癌！研究表明，高达75%左右女性都感染过HPV，超过80%的感染都可以依靠自身免疫系统予以清除，只有剩余的不到20%无法清除那些高危病毒者，才有发生宫颈癌的风险。因此，接种HPV疫苗是预防宫颈癌的好方法。此外，对已经出现高危HPV感染者定期的TCT检查就显得非常必要！TCT检查是宫颈癌一种重要方法，又叫薄层液基细胞学检查，是一种涂片方式，观察宫颈脱落细胞。需要提醒的是，HPV感染不仅仅与宫颈癌的发生有关，下咽癌、阴道癌、外阴癌、肛管癌也与HPV感染有关！实际上，HPV疫苗不仅仅是女性的专利，男性接种HPV同样必要。
　　江苏省肿瘤医院李枫EB病毒也是一种全球普遍存在的疱疹病毒，鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌的发生都可能与之相关。EB病毒主要通过唾液传播，使用公筷可以减少其传播风险。EB病毒进入身体之后，通常潜伏于人体淋巴细胞之中，在免疫功能正常时，它们可能长期潜伏。一旦免疫功能障碍，病毒造成持续感染就可能诱发癌症。病毒与癌症的发生相关联的病毒不仅仅是上述病毒，艾滋病病毒感染与卡波氏肉瘤的发生，人类嗜T淋巴细胞病毒1型与白血病的发生都存在密切的联系。病毒感染可能对健康造成危害，但不是所有病毒，利用病毒寄生的特点杀死癌细胞也是不错的想法。早在1个多世纪之前，就有科学家发现某些病毒可以杀死癌细胞，并且唤醒身体的免疫系统。一些临床医生发现，一些感染过病毒的癌症患者缓解的案例，既然病毒可以寄生于健康细胞导致疾病，为何它不能寄生于肿瘤细胞进而杀死肿瘤细胞？这样的想法正在逐渐成为现实。
　　江苏省肿瘤医院李枫近年来，在基因工程的帮助之下，一种新型的＂以毒攻毒＂的病毒抗癌疗法-溶瘤病毒疗法浮出水面。方法就是将一些天然或者人工改造之后的病毒注射到肿瘤组织内，病毒进入癌细胞后大量复制最终导致癌细胞裂解、死亡。与此同时，病毒的复制可以提升机体免疫反应，从而达到癌症治疗的目的。尽管此项研究刚刚开始，但已经呈现曙光。介绍2个研究，一个是对抗脑部恶性肿瘤，一个是对抗乳腺癌。分别题为＂Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade＂（给脑肿瘤患者静脉注射溶瘤呼肠孤病毒，提升自身免疫组织对肿瘤反应）、＂Neoadjuvant oncolytic virotherapy before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint therapy＂（手术前新辅助溶病毒疗法使三阴乳腺癌免疫疗法敏感）。我们知道，迄今为止，无论是恶性肿瘤转移到脑部，还是脑部恶性胶质瘤，其预后都是非常糟糕的。近年来美英科学家用一种称为呼肠孤病毒（reovirus）抑制此类肿瘤。他们选取了9例患者，这9例患者要么是恶性肿瘤转移到脑部，要么是原发性脑神经胶质瘤（一种难治、预后差的脑癌）。这9为患者都需要进行脑部手术肿瘤切除，当然在手术切除之前，病人都被静脉注射了病毒。看看手术后切除下来的肿瘤标本的结果：静脉注射的病毒成功寄生在肿瘤细胞内，并且由于病毒的存在，刺激了身体自身免疫系统，吸引了白细胞和杀手T细胞趋向肿瘤部位！说明此类病毒可以寄生于脑肿瘤并唤醒免疫系统。再来看看病毒治疗乳腺癌的探讨。三阴乳腺癌（指的是雌激素受体、孕激素受体、Her-2均阴性乳腺癌患者）是一种难治性乳腺癌，它的临床特点为发病年龄轻、高侵袭、易于局部复发和远处转移，是医学界的一大难题。来自加拿大渥太华医院的研究人员对三阴性乳癌癌使用病毒对此进行了探讨。研究人员对已经发生多处转移的三阴性实验小鼠模型进行乳腺瘤体局部注射，注射药物为溶瘤病毒，然后局部手术，手术后使用PD1（一种增加免疫能力的抗肿瘤药物）。结果显示：实验鼠60%-90%病灶完全消失！这说明即使局部注射病毒到瘤体，身体的免疫系统的唤醒不仅使得乳腺病灶有效，而且对于那些转移的远处的病变也有效或者说病毒的参与提高了自身免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力！应该说，利用病毒治疗癌症的思路正在成为癌症治疗的一个新的热点。目前美国已有120个针对溶瘤病毒的临床实验，并有26个正在进行2期临床阶段，治疗病种包括卵巢癌、头颈部肿瘤和肝癌等等。总而言之，不可回避的是，病毒寄生于人体细胞会对人体健康带来危害，但利用病毒寄生的特性，也有可能设法将病毒寄生于肿瘤细胞中，这一方面抑制肿瘤细胞的活性，另一方面唤醒身体的免疫系统，或许在未来的肿瘤治疗中发挥积极作用。欢迎关注江苏省肿瘤医院李枫。
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