速递狼疮肾诊疗规范摘要（202109）

　　一、狼疮肾炎诊断标准
　　根据美国风湿病学会（ACR）1997 年推荐的分类标准，狼疮肾炎是指SLE（系统性红斑狼疮）患者出现持续性蛋白尿（ 24 h尿蛋白>0.5 g，或尿蛋白>3+） ； 或尿液中出现细胞管型，包括由红细胞、血红蛋白、颗粒、肾小管上皮细胞等形成的管型或混合管型。 2012年ACR关于狼疮肾炎的筛查、诊断和治疗指南对狼疮肾炎的定义做出相应修改：（1）单次 UPCR>500 mg/g 可代替24 h尿蛋白定量；（2）活动性尿沉渣（排除感染情况下尿红细胞>5个/高倍或尿白细胞>5个/高倍，或红细胞管型，或白细胞管型）；（3）肾组织活检显示符合狼疮肾炎病理改变的免疫复合物性肾小球肾炎，是诊断狼疮肾炎最可靠的标准。
　　二、治疗方案及原则
　　狼疮肾炎治疗包括 诱导缓解和维持治疗 两个阶段，治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后。2019年，欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会制定的狼疮肾炎治疗指南中提出， 狼疮肾炎诱导缓解治疗的目标为开始治疗3个月内尿蛋白至少减少25%，6个月时尿蛋白减少50%以上，12个月时随机尿（尿蛋白肌酐比）UPCR<500 mg/g。完全缓解的标准为尿蛋白<0.5 g/24h 或随机尿UPCR<500 mg/g。 表现为肾病综合征的狼疮肾炎患者的治疗目标可适当放宽，表现为大量蛋白尿（>3.5 g/24h）者达到完全缓解的时间可能需要延长6个月，即治疗18个月后评估疗效。缓解后的治疗应至少维持3年。
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　　（一）基础治疗
　　糖皮质激素（以下简称激素）和羟氯喹为治疗狼疮肾炎的基础用药 。
　　1. 激素：激素用法和剂量尚无统一意见，应根据肾病理类型、活动性、严重程度及其他脏器受累情况个体化使用。 一般口服泼尼松 0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，根据病情使用4~6周开始减量，每1~2周减量10%至最低维持剂量（≤7.5 mg/d）维持治疗。 2012 年 ACR 制定的狼疮肾炎治疗指南推荐，静脉使用甲泼尼龙 0.5~1.0 g/d，3 d 后口服泼尼松 0.5~ 1.0 mg·kg-1·d-1。2019年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会制定的狼疮肾炎治疗指南推荐，前 3 天根据病情静脉使用甲泼尼龙，总量500~2500mg，随后口服泼尼松0.3~0.5mg/kg·d 4周，3~6个月后将激素减至≤7.5 mg/d。根据狼疮肾炎诱导和缓解治疗方案的前瞻性研究（ALMS 研究）结果，可不静脉注射大剂量甲泼尼龙，而直接口服泼尼松1 mg·kg-1·d-1（≤60 mg/d）诱导缓解。近来报道的几项关于狼疮肾炎的前瞻性对照研究亦表明，口服泼尼松0.5~1.0 mg/kg·d亦能较好地诱导狼疮肾炎缓解，可见诱导缓解治疗的激素剂量有减少趋势。2.羟氯喹：一般剂量不超过5 mg/kg·d，分1~2次口服。羟氯喹安全性较高，主要不良反应是视网膜毒性，应注意监测。
　　（二）免疫抑制剂
　　免疫抑制剂的选择主要根据肾脏病理类型和病变活动性，并结合肾外病变来选择。常用的免疫抑制剂有吗替麦考酚酯、麦考酚钠（疗效与吗替麦考酚酯相当），环磷酰胺、硫唑嘌呤，钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）。
　　1. Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎：对尿蛋白<0.5 g/24h 的Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎，激素和免疫抑制剂的使用应根据肾外器官损害情况而定。 尿蛋白>0.5g/24h者可单用激素或激素联合免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤）治疗。 尿蛋白>3.0g/24h者，按 狼疮足细胞病 治疗。
　　2. 增生性狼疮肾炎：Ⅲ型±Ⅴ型和Ⅳ型±Ⅴ型狼疮肾炎的诱导缓解方案 采用激素联合吗替麦考酚酯或激素联合环磷酰胺。 2012年ACR和2019年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会关于狼疮肾炎的治疗指南中推荐吗替麦考酚酯2.0~3.0 g/d，其在亚洲人群中推荐使用的剂量偏小，一般不超过2.0 g/d。可根据患者耐受程度调整药物剂量，有条件者还可以根据麦考酚酸血药浓度调整剂量。环磷酰胺剂量的选择可选用大剂量、小剂量两种方案，大剂量方案环磷酰胺累积剂量较大，适用于有肾衰竭高风险（GFR 急剧下降，新月体形成或纤维素样坏死或严重间质性炎症）的狼疮肾炎患者，静脉注射环磷酰胺0.75g/m2（0.5~1g/m2），每月1次，使用6~8次。欧洲方案的环磷酰胺剂量较小，静脉注射0.5g，每2周1次，使用6次，累积剂量亦小，治疗时间短（3个月），3个月达到完全缓解的比例较低。环磷酰胺副作用主要有骨髓、性腺抑制，脱发，肝损害等。有生育要求者，优先选择吗替麦考酚酯。使用上述诱导方案无应答者或难治性病例，在排除依从性和药物代谢等因素后，可尝试转换诱导方案（即环磷酰胺和吗替麦考酚酯互换）。其他替代方案还包括多靶点联合方案和利妥昔单抗治疗。多靶点联合治疗方案尤其适用于肾病综合征范围尿蛋白的狼疮肾炎患者，由激素、吗替麦考酚酯和他克莫司组成，其中吗替麦考酚酯常用剂量为1.0 g/d；他克莫司起始剂量2~4 mg/d，由于其药代动力学在个体间的差异较大，应根据血药浓度调整剂量，将谷浓度维持在5~8μg/L。利妥昔单抗治疗常用方案为每次375 mg/m2体表面积，每周1次，连用4周；或每次1000 mg，间隔2周，共使用2次，用药周期为半年。增生性狼疮肾炎的维持治疗采用吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤，前者疗效稍优。吗替麦考酚酯常用维持剂量为1.0~1.5 g/d，其主要副作用是增加感染机会和胃肠道反应，如腹痛或腹泻。硫唑嘌呤起始剂量为1.0 mg/kg·d，根据患者病情和耐受程度调整剂量，常用维持剂量为1.5~2.0 mg/kg·d。硫唑嘌呤可以在妊娠期使用 ，其主要副作用包括骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应等，需定期监测血常规和肝功能。硫唑嘌呤代谢缺陷的患者可出现严重骨髓抑制，有条件者可行药物代谢相关基因检测，如硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）或核苷酸双磷酸连接阈X型模式15（NUDT15）酶基因检测。多靶点方案或小剂量激素联合钙调神经磷酸酶抑制剂亦可用于狼疮肾炎维持治疗，并根据狼疮肾炎病情酌情减少药物剂量。目前狼疮肾炎维持治疗的趋势是尽量使用更低剂量的激素（泼尼松2.5~5.0 mg/d）来维持。狼疮肾炎完全缓解后维持治疗持续最少3年，后可尝试逐渐减停药物，一般先停激素，后停免疫抑制剂，但停药后仍需密切观察，如有复发，需及时治疗。羟氯喹可长期使用，并根据肾功能调整药物剂量，并监测其视网膜毒性。
　　3. Ⅴ型狼疮肾炎：Ⅴ型狼疮肾炎的治疗首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物来降低尿蛋白。 出现肾病综合征范围尿蛋白的Ⅴ型狼疮肾炎患者，在使用足量ACEI或 ARB 治疗 3个月后，尿蛋白仍>1.0 g/24h时加用免疫抑制剂。 常用的诱导方案包括激素联合吗替麦考酚酯或钙调神经磷酸酶抑制剂或环磷酰胺， 亦可以考虑单用钙调神经磷酸酶抑制剂。 疗效不佳者亦可采用多靶点联合方案治疗或利妥昔单抗治疗。Ⅴ型狼疮肾炎的维持治疗同增生性狼疮肾炎。
　　4. 狼疮足细胞病：狼疮足细胞病以足细胞的足突广泛融合为特征，伴或不伴系膜细胞或基质增生，除肾小球系膜区有免疫复合物沉积外，内皮下和上皮侧均无免疫复合物沉积。足细胞病主要表现为肾病综合征，尿蛋白量大，血白蛋白低，容易因血容量不足而导致急性肾损伤。目前，狼疮足细胞病是否作为狼疮肾炎一个独立的亚型尚有争议。狼疮足细胞病对激素敏感，治疗上先单用激素，但其诱导缓解后易复发。 对激素无效、复发或病理改变类似原发性局灶节段肾小球硬化者，可考虑加用钙调神经磷酸酶抑制剂。 有报道，狼疮足细胞病可用利妥昔单抗治疗。
　　5. 狼疮TMA（血栓性微血管病）：狼疮肾炎伴TMA者往往提示其肾脏预后不良，需早期识别和治疗。狼疮肾炎伴TMA的免疫抑制治疗方案根据狼疮肾炎病理类型和肾损害程度选择，肾损害严重者优先选择静脉注射环磷酰胺作为初始治疗。除激素和免疫抑制剂治疗外，如出现肾功能进行性下降或严重肾功能不全时，需行肾脏替代治疗，亦应考虑联合血浆置换。部分患者ADAMST13活性降低，出现血栓性血小板减少症（TTP）表现，应尽早行血浆置换。针对TMA不同病因，还可选用利妥昔单抗、卡普赛珠单抗［抗血管性血友病因子（vWF）因子单抗］或依库珠单抗（抗C5单抗）治疗。
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　　（三）其他治疗
　　尿蛋白>0.5g/24h的狼疮肾炎患者均应使用ACEI/ARB类药物，血压控制在抗磷脂抗体阳性的狼疮肾炎患者加用小剂量阿司匹林。 大量蛋白尿而血白蛋白贝利木单抗已被批准用于SLE的治疗，有助于控制肾外狼疮活动和减少激素用量，但尚未有专门针对狼疮肾炎的适应证。狼疮肾炎的前瞻性对照研究表明，在标准治疗基础上加用贝利木单抗可提高狼疮肾炎诱导缓解的成功率，减少复发。
　　（四）终末期肾病治疗
　　狼疮肾炎患者出现严重肾功能不全时需行肾脏替代治疗， 此时免疫抑制剂治疗方案取决于肾外病变。 肾衰竭导致药物从肾排泄减少，毒副作用增加， 免疫抑制剂需要减少剂量。 肾移植较其他肾脏替代治疗长期预后更好，应在肾外病变停止活动6个月以上尽早进行。抗磷脂抗体阳性可增加狼疮肾炎患者移植肾内血管事件的风险，移植准备期间应注意监测。
　　（五）狼疮肾炎与妊娠
　　无狼疮活动、尿蛋白正常、GFR>50 ml/min且停用妊娠禁忌药物（如 吗替麦考酚酯、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤 等） 6个月 以上者可考虑妊娠。妊娠期间可用小剂量激素和羟氯喹维持。复发风险高的患者可联用硫唑嘌呤或钙调神经磷酸酶抑制剂。抗磷脂抗体阳性或有抗磷脂抗体综合征病史者，妊娠期间应使用阿司匹林和/或低分子肝素预防不良妊娠及防止血栓形成。
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　　五、疗效评估
　　目前临床上普遍采用的疗效评估标准，完全缓解指尿蛋白正常（尿蛋白定量<0.5 g/24h 或 UPCR<500 mg/g），无活动性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L，血肌酐正常或升高不超过基线值 10%。部分缓解指尿蛋白较基线值下降超过 50% 且尿蛋白定量< 3.0 g/24h，血清白蛋白>30 g/L，血肌酐升高不超过基线值 10%。治疗无反应指治疗后未达到完全缓解或部分缓解。
　　六、预后
　　近年来，随着狼疮肾炎治疗方案改进和个体化，狼疮肾炎治疗缓解率显著提高，我国狼疮肾炎的10年肾脏存活率约81%~98%，但狼疮肾炎复发率仍较高33%~40%，导致肾脏慢性损伤甚至进展至终末期肾病。治疗相关的合并症如感染、糖尿病、股骨头坏死和卵巢功能衰竭等亦是导致SLE患者生活质量下降的重要原因。
　　治疗要点
　　1. 狼疮肾炎的治疗应根据病理类型和病理活动性/慢性化程度制定个体化治疗方案。
　　2. 增生性狼疮肾炎的治疗采用激素联合吗替麦考酚酯或环磷酰胺，若疗效不佳可采用钙调神经磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗，亦可使用多靶点联合方案。
　　3. 狼疮肾炎的维持治疗常采用小剂量激素联合吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤，需要长期维持治疗并注意防治复发。
　　4. 目前倾向于在狼疮肾炎诱导缓解和维持治疗方案中减少激素的用量。