王立铭一个生物医学基金和两款新药的上市

　　导 读
　　在本期的生命科学·巡山报告中，＂智识前沿学者＂、浙江大学教授王立铭介绍了一个支持生物医学研究的新基金，一款虽获美国FDA批准上市但遭科学界强烈反对的新药，一款FDA近十年来首次批准的治疗肥胖症的药物。
　　撰文 | 王立铭
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　　大家好，我是王立铭。
　　2021年7月6日，生命科学·巡山报告又和你见面了。在过去的这个月，有这么三件大事，我认为你需要知道。
　　生物医学峰基金正式启动
　　首先第一件事就是， 利用民间力量支持原创科研，生物医学峰基金正式启动。
　　这应该是《巡山报告》第一次出现和作者本人有关的事情。我非常激动和幸福，也期待得到你的反馈和建议。
　　2021年6月中旬，生物医学峰基金 （The Feng Foundation of Biomedical Research） 的第一次学术年会在北京延庆正式举行。受到峰基金资助的首批科学家、峰基金科学顾问、峰基金出资人等近三十人相聚一堂，分享最新科研成果，讨论基金发展规划。以此为标志，这支年轻的公益科学基金正式扬帆启航，开启了中国民间资金支持本土原创研究的全新尝试。
　　在这里，作为峰基金的管理人之一，我谨代表峰基金的出资人、科学顾问、受资助科学家，向你汇报峰基金的由来、使命和未来愿景。
　　建立峰基金的想法酝酿于2020年初。在新冠全球肆虐的那段时间，关于生物医学研究，关于中国本土的科学事业，我们产生了这样一些朴素的看法：
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　　当下世界正处百年未有之大变局，而新冠疫情将会加剧这种变化。人类世界的政治版图、经济活动、思想潮流，都在发生深刻和影响深远的变化，科学技术也不例外。
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　　我们中国正在经历快速的复兴和崛起。崛起中的中国，不仅需要繁荣的商业活动、先进的工程实力、丰富的精神文化生活，也需要世界一流的科学研究。
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　　过去的二三十年，中国科学的发展速度有目共睹，但也存在一些短板。特别是从0到1的原创性研究成果仍然相对缺乏，有开创性创新潜力的科学家还未达到足够的数量。
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　　在生物医学领域，不管是解决中国人民的医疗健康难题，发展中国的生物技术产业，还是领导生命科学领域的下一次科学革命，都需要更多本土的原创性科学研究，更多在国内工作的一流科学家。
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　　为了促成这些原创性生物医学研究和一流科学家的出现，在传统的政府经费之外，民间力量能发挥补充和支持作用。
　　于是，我们成立了峰基金。
　　未来，峰基金的工作是否可以称得上成功，我们认为可以从下面三个维度进行衡量：
　　第一， 在 ＂人＂ 的维度上 ，峰基金是不是能够识别出一批有强烈的科学家精神，习惯且乐于在黑暗中坚持探索，以拓展人类认知边界为己任的科学家，并且对他们的研究给予长期支持？
　　第二， 在 ＂成果＂ 的维度上 ，峰基金是不是可以真正孵育出一批具有一流科学价值，乃至可以颠覆传统认知，一流应用价值，有望应用于疾病的预防、诊断和治疗的科研成果？
　　第三， 在 ＂文化＂ 的维度上 ，峰基金是不是能够在内部营造出一个科学家勇敢探索、自由交流、相互激励的微观环境，进而影响和激励更多的科学家？
　　峰基金的治理模式简单灵活，由两位分别拥有科学研究背景和风险投资背景的管理人，也就是我本人和凯风创投的管理合伙人黄昕博士，以及四位在生物医学领域声名卓著的科学顾问，即中科院院士、北京生命科学研究所学术副所长邵峰博士，清华大学教授、北京脑科学与类脑研究中心主任罗敏敏博士，北京大学教授、生物医学前沿创新中心副主任黄岩谊博士，美国贝勒医学院教授、霍华德·休斯医学研究所研究员王萌博士组成。我们会共同把关，遴选和评估科学项目，设计和组织峰基金的科学活动。
　　过去20年，随着国家的持续投入，中国的生物医学研究取得了长足的进步。中国本土的科学家能越来越多地在国际一流学术期刊上发表论文，受邀参与重要的学术会议。以北京生命科学研究所、北大-清华生命科学联合中心为代表的一批国际一流的学术机构或组织，也在逐渐建立自己的学术声誉。在产业界，我们也看到，中国本土的医药研发工作正在从完全的模仿跟随，逐步进化到有属于自己的原创性药物、诊断、医疗器械成果。
　　但是，我们认为，国内现有的生物医学研究仍然有不少短板需要补齐。我们期待，峰基金的建立，能在传统的政府科研项目的支持方式之外，对中国本土的原创研究提供有意义的补充。
　　因此，我们计划在未来5-10年内，在国内遴选50-100名从事原创生物医学研究、充满科学探索精神的中青年科学工作者，为他们提供每5年500万人民币的研究资助。每5年的项目资助到期后，峰基金会组织客观严肃的科学评审，顺利通过评审的科学家可获得下一期资金支持。
　　2020-2021年，经过广泛的考察和审慎的遴选，已经决定了第一批资助项目。入选的三位科学家分别是：
　　●  李毓龙，北京大学生命科学学院教授，麦戈文脑研究所研究员；
　　●  薛天，中国科学技术大学生命科学学院教授；
　　●  袁静，首都儿科研究所研究员。
　　其实，熟悉《巡山报告》的你可能有印象，我们曾经讨论过三位科学家的一小部分科学城就。包括李毓龙教授开发的神经探针、薛天教授研究的夜视功能小鼠，以及袁静研究员探索的肠道细菌和脂肪肝之间的关系。未来，相信会有更多峰基金资助的科学项目进入《巡山报告》。
　　特别要强调的是，从一开始我们就明确，峰基金的资助将是纯粹公益性、不附加任何商业利益的。我们希望利用自己微薄的力量，为中国的一部分生命科学研究者提供更有力的研究支持，帮助他们更好的开展从0到1的原创研究。为了这个目的，我们在资助项目的设计上，也有自己的一些考量。
　　除了稳定的经费支持之外，峰基金还将提供包括国际交流项目资助、研究生和博士后奖学金、国际科学会议参会支持、科学家俱乐部在内的各种科研支持项目，部分项目将在近期陆续启动。
　　我们相信，人类的未来、中国的未来是一片星辰大海。而科学将给我们插上去往远方的翅膀。在这场将要持续千百年的求索中，希望峰基金能略尽绵薄，帮助中国的生命科学家们飞得更高，走得更远。
　　如果你对我们的工作感兴趣，甚至愿意参与其中，请随时联系我。
　　20年来首款阿尔茨海默症新药上市
　　接下来的两件大事都和新药有关。
　　2021年6月7日， 美国药监局正式批准了美国勃健 （Biogen） 和日本卫材公司（Eisai） 联合开发的阿尔茨海默症新药阿杜卡马单抗（aducanumab） 上市销售 [1] 。这是2003年以来，FDA批准的第一款阿尔茨海默症药物。消息一出，勃健公司股票当日暴涨40%，市值超过500亿美元。
　　阿尔茨海默症困扰着全球超过5000万患者。有人估计，到2050年，全球阿尔茨海默症患者将超过1.5亿。这种疾病会缓慢破坏患者的记忆力、认知功能乃至生活自理能力，每一位患者背后都有一个心碎的家庭，而千万患者背后是各个国家不堪重负的医疗和社会保障系统。一直以来，全世界都在翘首期盼针对这种疾病的重大进展、新疗法的出现。所以，阿杜卡马单抗这款药物如此引人注目，也就不奇怪了。
　　但是， 这款药物的上市又引发了巨大的争议。 我说两件事你就明白了——
　　首先，2020年初，两家公司提交了阿杜卡马单抗的上市申请。但到了2020年11月，美国药监局组织的顾问委员会 （共11人） 以压倒性的票数表示，临床证据不足以说明它对阿尔茨海默症患者有好处，不建议批准上市 [2] 。需要注意的是，顾问委员会的意见仅仅是为药监局提供参考，并没有强制力。但从历史上看，药监局极少在顾问委员会强烈反对的情况下强行批准一款新药。而在这款药物上，这件事真的发生了。
　　还有就是，在美国药监局正式批准这款新药之后，药监局顾问委员会已经有至少三位专家公开辞职。有专家在辞职信中异常尖刻地写道，药监局的举动是＂近期美国历史上最差劲的药物批准决定＂。到了六月底，美国众议院监督和改革委员会更是宣布对此事展开调查。如此剧烈的反对声，大概是美国药监局和两家公司始料未及的。
　　那究竟是怎么回事呢？
　　其实，我在之前的《巡山报告》中已经讨论过这款药物。这里因为篇幅，我只做一个粗略和简单的小结。简单来说——
　　阿尔茨海默症的病因，到今天都还没有形成一个共识，但科学界的主流意见是，它和一种名叫Abeta的异常蛋白质有关。在患者大脑中，这种蛋白质大量累积，形成块状沉淀，破坏神经细胞的功能，甚至杀死神经细胞，最终导致不可逆的大脑功能损伤。阿杜卡马单抗这种药物，就是专门识别、结合和降解大脑中的Abeta沉淀，从而缓解阿尔茨海默症的。
　　需要注意的是， ＂Abeta导致阿尔茨海默症＂ 这个理论本身就存在不少疑问和争议 。很多科学家压根不认为Abeta是致病元凶，也有很多科学家认为Abeta虽然不好，但形成沉淀的Abeta其实反而有保护作用，把它们清除掉只会让病情恶化。还有更多的研究在持续发现各种阿尔茨海默症的可能病因，甚至包括肠道菌群紊乱和牙龈细菌感染。总的来说，支持阿杜卡马单抗研发的基础理论本身就先天不足。
　　但无论是Abeta理论的支持者还是反对者都必须承认，检验药物是否安全有效，理论只能提供参考， 金标准还是大规模人体临床试验。 在这个环节上，阿杜卡马单抗的表现让人有点摸不着头脑。
　　按照美国药监局的要求，两家公司开展了2项大规模三期临床试验来检验药效。两项研究的设计完全一致，规模和时间表也差不多，只不过是分头独立开展的。按照常理，两项研究应该会给出接近的结果。但是，这一点偏偏出了问题——
　　2019年，两家公司发现，名叫EMERGE的临床试验结果不错，定期注射阿杜卡马单抗的早期阿尔茨海默症患者，认知衰退的速度相比安慰剂组有显著的下降，下降幅度达到22%。但另一项名叫ENGAGE的临床试验却给出了相反的结果，用药的患者不光没有好转，反而还表现出了轻微的恶化。
　　按照预先的试验设计，两个互相冲突的试验结果是不能为药物上市背书的。但两家公司在对数据详细分析之后认为，这种冲突可能是因为只有长时间、高剂量使用药物才能看到效果。而在ENGAGE试验中，因为偶然因素，只有较少的一部分患者接受了这样高强度的治疗。
　　同时他们还发现，如果把两个临床试验中满足高强度治疗条件的患者拎出来，确实都能看到病情的改善。而且在两个研究中，阿杜卡马单抗也都显著降低了患者大脑中Abeta蛋白沉积的水平。
　　所以，两家公司认为，这款药物有效，应该被用于治疗更多的阿尔茨海默症患者  [3] 。显然，美国药监局同意了这个分析思路。
　　如果纯粹从科学出发，这种思路的问题显而易见。EMERGE和ENGAGE两项试验容纳了数千人，如果拿着数据做事后分析，一定可以找到某一个特殊的群体，在他们中间药物是有效的。因为标准的组合是无穷无尽的，年龄、性别、病情、居住地、生活习惯，甚至教育水平、信奉什么宗教、喜欢什么零食……总有一款适合你。这个过程有点像射完箭再去画靶子，那肯定是指哪打哪。
　　按照常理，如果两家公司真能找到一个可能能够说明药物有效的特殊组合，比如就是他们说的高剂量、长时间治疗，那么合理的做法是再开展一个三期临床试验，专门测试这个组合的效果，一锤定音。
　　还有就是，用 ＂阿杜卡马单抗能降低患者大脑里Abeta的水平＂ 来为这款药物背书也比较牵强。刚刚就说，＂Abeta沉积导致阿尔茨海默症＂ 这个理论本身就存在争议，不那么站得住脚。也就是说，就算一个患者脑子里Abeta降低了，也不说明药物就真的管用，不说明患者的病情就得到了缓解。制药公司是利用Abeta理论开发的阿杜卡马单抗，再反过来用这款药物能降低Abeta为药物做背书，怎么听都有点循环论证的意思。
　　所以， 针对阿杜卡马单抗的上市，科学顾问的愤怒、国会议员的关注都是非常有道理的。
　　但是反过来说，我在2019年就比较大胆地预测，这款药物大概率还是会被批准上市。
　　当时我预测的逻辑是——药物批准在很大程度上并不完全是一个科学决定。很多时候，现有的治疗手段是否足够好用，患者和医保机构是否付得起医药费，都是药物监管机构在审批新药时必须考虑的非科学因素。假设同样一款药物，针对的是无药可治的疾病，定价100元，可能会顺利上市；针对的是已经有大量药物可用的疾病，定价10000元，可能立刻会被拒绝。这里的区别相信你也能理解。
　　而阿尔茨海默症正是一个长期无药可治的世界性疾病。在2021年之前，针对这个病，美国药监局一共批准了6款药物，全部只有短期内改善症状的效果，无法阻止病情恶化  [4] 。在这种背景下，可想而知，全世界的患者多么期待一款新药的上市。实际上，在美国药监局这次批准的背后，也能看到美国阿尔茨海默症患者组织的大力呐喊和支持。
　　顺便插一句话，2019年11月，中国药监局也批准了一款阿尔茨海默症新药——甘露特纳胶囊——上市销售  [5] 。那款药物的上市同样引发了巨大的争议。这件事，我在《巡山报告》第二本出版物里有讨论，你可以参考（p152） 。
　　现在，我个人的分析和判断仍然没什么变化。我理解科学界对两款药物临床试验数据的质疑，对药监局批准决定的不满，但我同时认为，药物批准从来就不是，而且也不应该是纯粹基于科学的决策。考虑到阿尔茨海默症庞大无助的患者群体，考虑到这种疾病的病因众说纷纭，摇摇欲坠的Abeta理论之后后继无人，新药研发找不到很好的入手点，我认为，两国药监局给两款新药开绿灯的决定无可厚非。
　　而且，我们也应该注意，两国药监局对两款新药都给出了所谓 ＂有条件批准＂ 的约束，要求药物公司在上市后，继续追综和分析药物的临床效果，将更大规模的数据提交审查，再决定是否维持药物上市的决定。我想，这种态度也是合理的。
　　但同样是基于这个逻辑， 我对阿杜卡马单抗的定价是完全无法理解和接受的。
　　目前，两家公司给出的定价是极其高昂的每年56000美元。有人计算过，这会给美国的联邦医疗保险带来每年60亿-290亿美元的沉重负担，直接把总医保开支提高50%。
　　考虑到阿尔茨海默症巨大的未满足的临床需求和新药研发的困境，美国药监局支持新药上市，从某种程度上说可以理解成是，给药厂和患者双方 ＂减负＂。一方面，是给患者一个可选的治疗方案，另一方面，是给在这个泥潭里挣扎太久的药厂一点财务上的回报。如果在上市后的大规模测试中果然有效，那么这点风险我觉得还是值得冒一下的。但是如此高昂的定价，等于是让患者家庭为一款尚未完全证明自己的药物买单，这就有点过分了吧？
　　我个人比较期待的结果是，阿杜卡马单抗按期上市，但 两家公司在价格上必须拿出诚意。 毕竟，这是一次前所未有的、全体纳税人为两家私营公司买单，支持他们继续研发一款针对世界级疑难杂症的举动，两家公司不应该把自己年报上的财务数字作为唯一的考虑因素。
　　近十年来首款减肥药上市
　　第三个新闻，也和药物有关。
　　2021年6月5日， 美国药监局批准了丹麦诺和诺德公司开发的司美格鲁肽 （semaglutide） 上市销售，用于治疗肥胖症，更具体地说，是治疗BMI超过30的单纯肥胖患者，或者BMI超过27，同时伴随一种跟体重相关的疾病——比如2型糖尿病——的患者 [6] 。这是2014年来，美国药监局批准的首款肥胖症药物。
　　相比刚刚讨论的阿杜卡马单抗，司美格鲁肽收到的主要是支持。在减肥领域，这款药物的作用可以说是革命性的。以往上市的减肥药，大多只能减5%的体重，而且效果很难持续，副作用也大。 而司美格鲁肽，可以实现接近20%的减肥效果。
　　要知道，肥胖症已经是世界性的公共健康问题。美国有超过50%的成年人受到超重和肥胖问题的困扰。越来越充足的食物供应，越来越少的体力劳动，还有深深嵌入人类基因的多吃少动的本能，让肥胖成为每个成年人可能都必须面对的人生挑战。而除了影响生活，肥胖还会引发包括2型糖尿病、高血压、高血脂、多种癌症在内的很多疾病。
　　当然，司美格鲁肽并非横空出世，它属于一类名叫＂胰高血糖素样肽-1＂ （英文简称GLP-1） 的药物。GLP-1是一类人体消化系统分泌的蛋白质激素。在我们每次进食之后，小肠就会分泌GLP-1进入血液，促进胰岛素分泌，帮助食物的消化吸收，通知大脑降低食欲。简单来说，这是一个代表 ＂饱足＂ 状态的信号分子。
　　在药物开发中人们发现，人体天然合成的GLP-1半衰期太短，在短短几分钟之内就会降解，而如果修改GLP-1的化学结构，增加它的作用时间，就能起到降低血糖、治疗糖尿病的效果。
　　比如说，2010年上市的诺和诺德公司的药物利拉鲁肽，2014年上市的礼来公司的药物度拉糖肽，都属于同类药物。两款药物的全球销售额也都相当亮眼，在2020年分别达到了30亿和50亿美元。
　　除了控制血糖，这两款药物也确实在实践中表现出了他们还能有效抑制食欲、降低体重。作为代谢问题的研究者，我还在去年拿自己试验了一下这类药物的减肥效果，果然相当神奇。
　　这次巡山的主角司美格鲁肽，其实在2017年就已经被批准用于2型糖尿病的治疗了。你可以把它看成是，诺和诺德公司对自己的药物利拉鲁肽的一次升级，从需要每天注射进化到了每周注射一针即可，大大方便了患者的使用。
　　过去，尽管这几款药物被批准的正式用途是2型糖尿病，但已经有大批患者用它们减肥。到了上个月，司美格鲁肽被美国药监局正式批准可以用来治疗肥胖症。
　　可以预测的是，在未来几年，上述几款药物大概率都会被用来治疗肥胖症，下一代针对GLP-1开发的药物也会陆续涌现出来。
　　实际上GLP-1药物在更一般的意义上，还可以看成是人类找到人体当中原有的食欲抑制因子，加以改造之后做成药物用来治疗肥胖症。顺着这个思路想，我们应该还能找到更多的人体天然产生的减肥因子，二次开发后用来治疗疾病。这种思路颇有一点挖掘人体潜能治疗疾病的意味，我觉得可能还真的比简单粗暴的筛选小分子药物靠谱。
　　比如就在前几天，2021年7月2日，美国再生元公司 （Regeneron） 的科学家在《科学》杂志发表了一篇论文 [7] 。他们测定了超过60万人的基因组外显子区域的序列，系统比较了基因变异和BMI指数之间的关系，找到了一批和肥胖程度直接相关的基因变异位点。其中有一个变异位于基因GPR75内部，破坏了这个基因的功能，导致的结果非常惊人：有大约4/10000的人天然携带这个变异，这些人平均来看体重低了5.3公斤，BMI指数低了1.8，肥胖的概率低了超过50%。
　　可想而知，未来如果有人能开发一种药物直接抑制GPR75的功能，很可能会是非常有效而且比较安全的减肥药。更有意思的是GPR75是人体当中的一个受体蛋白质 （属于所谓G蛋白偶联受体家族） ，它在人体内部应该有一个或者几个天然的配体能够激活或者抑制其功能。如果找到它们的话，GLP-1的神药传说可能还会被复制。
　　我个人觉得，长久停滞不前、甚至还出了不少丑闻的肥胖症领域，可能要迎来一次真正的革命了。
　　好，这就是本月的巡山报告。一个月后，我继续为你巡山。
　　参考资料
　　[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug
　　[2]https://www.biospace.com/article/fda-advisory-committee-rejects-biogen-s-alzheimer-s-treatment-/
　　[3]https://investors.biogen.com/static-files/ddd45672-9c7e-4c99-8a06-3b557697c06f
　　[4]https://www.alz.org/media/documents/fda-approved-treatments-alzheimers-ts.pdf
　　[5]https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=1b7b1822954e
　　[6]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014
　　[7]https://science.sciencemag.org/content/373/6550/eabf8683