二甲双胍又有新功效！临床研究初步证实，二甲双胍可降低肝硬化患者的门静脉压力，有望缓和门静脉高压

　　二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选及常用药物，但是最近几年它被发掘出了许多新的神奇功效，所以有不少人把它称作＂神药＂，都快到＂每月一夸＂的频率了。
　　最近丹麦奥胡斯大学医院斯泰诺糖尿病中心的临床研究专家Nikolaj Rittig及其团队，在AP&T期刊发表了一项最新的临床研究成果：二甲双胍可显著降低肝硬化导致的门静脉高压患者肝静脉压力梯度（HVPG），在近一半的患者中，HVPG达到有临床意义的下降，这表明二甲双胍有潜力成为一种治疗肝硬化患者门静脉高压的新疗法[1]。
　　门静脉高压是肝硬化的主要并发症和主要致死原因之一，未能成功进入肝脏的门静脉血直接进入体循环，会导致腹壁血管扩张和食管胃底静脉曲张，一旦血管破裂出血，就可能引发消化道大出血，促发肝性脑病和腹水等，对患者生命有巨大威胁。
　　肝硬化导致门静脉高压的具体机制
　　（图片来源：Mayo Clinic Proceedings）
　　临床上治疗门静脉高压的药物有两种，一类是血管收缩类药物，另一类是血管扩张类药物。其中最常使用的是非选择性β受体阻滞剂卡维地洛，它可以通过阻断α1受体和非选择性的β受体，引起两种毛细血管的扩张，进而减少外周阻力和降低血压[2-3]，但长期服用这类药物会让一些患者出现难以忍受的副作用，如疲劳、头晕、心动过缓或勃起功能障碍等。
　　而且现有药物的治疗效果也谈不上多好，临床上将HVPG＞5mm Hg定义为门静脉高压，当HVPG≥12mm Hg时，就会有静脉曲张出血的风险；治疗药物如果能使HVPG降低20%或者HVPG＜12mm Hg，就可以显著降低静脉曲张出血和死亡风险，算是达到了有临床意义的疗效[4]。只有大约40%的患者接受非选择性β受体阻断剂治疗后，能够实现疗效达标。
　　为什么研究人员选择二甲双胍？这是因为一氧化氮（NO）在门静脉高压和肝纤维化发病中似乎具有特别重要的作用[5]， AMPK的活化可增加NO的生物利用度[6]，因此可以活化AMPK的药物，有可能改善门静脉高压并带来临床获益，其中就有二甲双胍。动物实验的数据显示，专门的AMPK激活剂（AICAR）和二甲双胍都可以降低HVPG[7-8]。
　　二甲双胍之所以是神药，就是因为影响范围太广阔了
　　（图片来源：International Journal of Molecular Sciences）
　　但是此前使用二甲双胍的循证医学证据还不够充分，二甲双胍是否真的可以降低门静脉高压，仍然需要进行临床研究来证明，所以研究人员设计了单一用药量的随机、双盲、安慰剂试验。一共有31名肝硬化患者服用二甲双胍或安慰剂，并检测干预后90分钟的HVPG（安慰剂组15例，二甲双胍组16例）。
　　治疗前后两组患者的相关指标如下图所示，与基线水平对比，二甲双胍组的HVPG降低了16%，而安慰剂组没有明显变化，而且二甲双胍组46%的患者达到了前面提到的疗效达标，也就是HVPG降低20%或者HVPG＜12mm Hg；研究者还检测了肝静脉楔入压（WHVP），发现二甲双胍组较基线时显著下降了约15%，两组肝门静脉压（FHVP）未观察到显著差异。
　　患者治疗前后的肝脏和全身血液动力学指标对比
　　接着，研究人员对血液动力学相关指标，包括肝血流、血浆流量、肝正弦电阻、ICG的内在清除和部分清除以及氧消耗进行了检测，安慰剂组和二甲双胍组结果相似，均未观察到显著变化，这表明二甲双胍可能主要通过降低肝血管阻力来降低HVPG，但是实验中没有观察到两组之间血管阻力的显著性差异。
　　研究人员对肝静脉中的促炎因子（IL-1β，IL-6，TNF-α 和TGF-β）也进行了检测，不管是二甲双胍组还是安慰剂组，患者的肝静脉促炎因子浓度在治疗前后没有明显变化，只有IL-6的浓度有小幅上升的趋势，且与HVPG的基线水平呈正相关。
　　此前静脉注射非选择性β受体阻断剂治疗的急性效应表明，减少9-12%HVPG，可能就足以改善静脉曲张出血风险和死亡率，也可能降低肝肾综合征等其它并发症的风险。而本次临床研究中，二甲双胍使患者整体的HVPG降低了16%，近一半的患者HVPG降幅达到疗效达标界线，这表明二甲双胍达到了临床治疗门静脉高压的标准，具有一定的临床价值。
　　但同时需要指出的是，此篇论文的结果仅限于治疗后短期观察，二甲双胍长期治疗是否能够显著降低HVPG，真正改善门静脉高压患者的临床结局，还有待进一步研究，其它AMPK激动剂的疗效也值得在未来进一步探索。
　　参考文献：
　　[1](2021). Randomised clinical study: acute effects of metformin versus placebo on portal pressure in patients with cirrhosis and portal hypertension. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.
　　[2]Da vid, Kockerling, Rooshi, Nathwani, Roberta, & Forlano, et al. (2019). Current and future pharmacological therapies for managing cirrhosis and its complications. World Journal of Gastroenterology.
　　[3]D＂Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidence-based approach [published correction appears in Semin Liver Dis 2000;20(3):399]. Semin Liver Dis. 1999;19(4):475-505.
　　[4]D Lebrec. (1981). Propranolol for prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a controlled study. N Engl J Med, 305.
　　[5]Garcia-Pagan, J., C., Gracia-Sancho, J., & Bosch. (2012). Functional aspects on the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. JOURNAL OF HEPATOLOGY.
　　[6]Chen, Z. , Peng, I. C. , Sun, W. , Su, M. I. , Hsu, P. H. , & Fu, Y. , et al. (2009). Amp-activated protein kinase functionally phosphorylates endothelial nitric oxide synthase ser633. Circulation Research, 104(4), 496.
　　[7]Tripathi, D. M. , Erice, E. , Lafoz, E. , H García-Calderó, Sarin, S. K. , & Bosch, J. , et al. (2015). Metformin reduces hepatic resistance and portal pressure in cirrhotic rats. American Journal of Physiology Gastrointestinal & Liver Physiology, 309(5), G301.
　　[8]Yan, L. , Huang, C. , Ceng, C. , & H Zhan…. (2014). Metformin enhances nitric oxide production and diminishes rho kinase activity in rats with hyperlipidemia. Lipids in Health and Disease, 13(1).
　　责任编辑 | 谭硕