克服EGFRTKI耐药，除了Impower150方案，还有什么

　　文献资料
　　英文标题：Combination atezolizumab, bevacizumab, pemetrexed and carboplatin for metastatic EGFR mutated NSCLC after TKI failure
　　杂志名称：Lung cancer (Amsterdam, Netherlands)
　　影响因子：5.705
　　发布日期：2021年07月16日
　　中文概要
　　酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药是表皮生长因子受体（EGFR）突变肺癌管理中重要的未满足的需求。最近的临床试验IMPower150表明，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、检查点抑制剂免疫治疗和铂类药物化疗的联合方法对癌基因驱动的肺癌有效。目前的试验在EGFR突变队列中检查了改良方案的疗效。本研究是在至少一种EGFR TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中进行的一项开放标签、单臂、II期试验。
　　在T790M突变的患者中，选择奥希替尼治疗期间发生影像学进展的患者入组。
　　患者接受atezolizumab（1200 mg）、贝伐单抗（7.5 mg/kg）、培美曲塞（500 mg/m2）和卡铂联合治疗，每3周一次，直至疾病进展。
　　最终40例患者入组。中位年龄为62（范围45-76）岁。超过一半（23/40，57.5%）的患者在接受奥希替尼治疗时发生疾病进展。‍
　　52.5%的患者PD-L1表达<1%。中位随访时间为17.8个月。客观缓解率（ORR）为62.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.4个月（95%CI，7.6-12.1）。1年总生存期（OS）为72.5%（95%CI，0.56-0.83）。37.5%（15/40）的患者发生治疗相关3级或以上不良事件（AE）。32.5%（13/40）的患者发生免疫相关AE。在整个治疗过程中，患者的生活质量指标无显著变化。含EGFR TKI方案试验后再挑战的PFS为5.8个月（95%CI，3.9-10.0个月）。
　　结果表明，在TKI治疗失败后的转移性EGFR突变NSCLC患者中，atezolizumab、贝伐单抗、培美曲塞和卡铂联合治疗取得了有前景的疗效。结果与基于紫杉醇的IMPower150方案相当，而毒性特征有改善。
　　点评
　　阿替利珠单抗作为抗PD-L1抗体，通过可阻断PD-L1与其受体PD-1和B7的结合，激活T细胞免疫来杀伤肿瘤。免疫治疗与化疗和抗血管生成治疗同时存在协同增效作用。化疗诱导的细胞死亡可以增强T细胞介导的抗肿瘤作用。
　　而贝伐珠单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化治疗性抗体，通过抑制VEGF介导的树突状细胞成熟障碍，使T细胞有效地启动和活化。同时可以使肿瘤血管＂正常化＂，增加T细胞在肿瘤内的浸润。
　　在免疫微环境调节方面，贝伐珠单抗通过降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Treg）活性以重塑肿瘤微环境。
　　阿替利珠单抗通过T细胞介导的肿瘤细胞毒效应以恢复抗肿瘤免疫力，可被贝伐珠单抗的VEGF介导免疫调节效应进一步增强。
　　IMpower150研究是首个也是目前唯一一个证实免疫治疗联合抗血管生成治疗和化疗模式一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC），无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均得到显著获益阳性结果的临床Ⅲ期研究，开创了＂四药联合＂模式的先河。
　　研究中的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）的四药联合方案已分别于2018年12月和2019年3月，获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗。
　　EGFR-TKI耐药是EGFR突变阳性NSCLC治疗面临的重要难题。IMpower150研究亚组分析发现，ABCP方案在EGFR/ALK+等关键亚组带来具有临床意义的PFS及OS获益。在2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，IMpower150研究公布的事后分析结果显示，ABCP方案可以给EGFR-TKI耐药NSCLC患者带来显著获益。
　　这篇文章中的四药联合方案将紫杉醇替换为培美曲塞，尽管结果与基于紫杉醇的IMPower150方案相当，毒性特征有改善，但为一项小样本单臂、II期试验，结论也需要进一步研究来验证。
　　原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34303276