制图 | 王若男 2021年诺贝尔生理学或医学奖得主 加州大学旧金山分校教授David Julius 图源：physiology.ucsf.edu 2021年诺贝尔生理学或医学奖得主 Scripps研究所教授阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian） ▼ 刚刚，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2021年的诺贝尔生理学或医学奖颁给美国旧金山加州大学（UCSF）的教授 David Julius和Scripps研究所的Ardem Patapoutian ， 奖励他们对感知温度与触觉受体的发现。 2020年，《知识分子》曾报道两位科学家同获 科维理奖 ，今日重发。另附 《知识分子》特约文章，梳理了David Julius发现Trp离子通道的过程以及该领域的研究现状。 撰文 ｜ 辛玲 ● ● ● 神经感知温度和压力的秘密 加州大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯和Scripps研究所的阿德姆·帕塔普蒂安在各自独立的研究中发现了人体感知温度、压力及疼痛的分子机制，为与触觉相关的生理疾病研究提供了重要依据。 感知外界刺激的分子受体是人类五大感官系统的生物学基础。虽然我们很早就发现了与视觉、嗅觉相关的分子受体，但对于触觉—包括人体对温度（冷暖）、机械力（如握手）、伤害性物质（如吃辣椒产生疼痛感）的感知却始终是个谜。 生物学家饶毅曾撰文介绍（见饶毅： 国产博士的记录 ），1980年代，朱利叶斯开始用当时比较新的方法表达克隆寻找五羟色胺的受体，十几年后，他继续用这一办法寻找辣椒素（辣椒中的一种化合物，可引起灼痛感）的受体，并在1997年找到了一个辣椒素激活的蛋白质分子VR1，而且发现VR1可被加热所激活，因为辣椒素已知与痛觉通路有关，所以这一工作也揭开了温度感受的机理和痛觉的外周感受的部分机理。在1997年的这篇文章中，朱利叶斯也确认VR1属于TRP通道家族，而TRP基因早在1969年就在果蝇中首次发现，只是人们一直不知道它的功能。因此，饶毅评论说，朱利叶斯虽然不是第一个发现TRP基因的科学家，但他发现TRP基因编码的蛋白质在感觉系统起重要作用（温度、压力等）。＂把他（Julius）和Ardem合起来是因为他们在压力感觉都有贡献。其中对于长期悬而未决的听觉，他们和其他人都有直接或间接贡献。＂饶毅说。 清华大学药学院研究员肖百龙告诉《知识分子》，朱利叶斯的小组后来还陆续发现了这个家族的其它受体，譬如凉爽受体以及芥末油受体。这一新发现的TRPV1及相关通道目前已成为新型止痛药研发关注的靶点。 ＂David Julius的工作是非常系统的，从发现外周感受疼痛的受体，一直到它的结构和功能上的关系，包括生理上通过基因敲除的技术去研究其他的受体，这是一个系列的工作，David Julius获奖我觉得是well deserved。＂北京大学生命科学学院研究员李毓龙评论说。 帕塔普蒂安与朱利叶斯几乎同时在研究触觉受体的问题。帕塔普蒂安在发现了凉爽（薄荷素）、芥末油以及温热的受体后，决定对更具挑战性的机械力受体的寻找发起冲击。机械力的研究极其困难，一是需要找到合适的刺激方式，二是很难记录产生的电流。 帕塔普蒂安课题组的博后Bertrand Coste寻找到一种可在实验室培养皿中生长的胶质瘤细胞系的细胞，这些细胞通过产生电信号来响应轻触带来的压力变化。然后从人类的2万多个编码基因中精心挑选出300多个在该种细胞中高表达的候选基因，然后培养逐一缺少（敲低）这些基因的细胞。接着对样本们进行逐一测试，寻找缺失时会导致细胞失去感应电流的基因。经过三年多的不懈努力，最终确定清单上的72号候选基因确定具此功能。他们把这个基因取名为PIEZO，在希腊语里是压力的意思。PIEZO在动物和植物体内都存在，在进化上高度保守，提示它在功能上非常重要。 同时期在帕塔普蒂安课题组从事博士后研究的肖百龙博士见证了这一激动人心的发现过程，并在后续的研究中证明了PIEZO蛋白形成一类全新的压力敏感离子通道。肖百龙指出：＂寻找压力受体的过程充满了风险，候选基因list有可能是不完整的，敲除过程也可能出现技术问题，但是持之以恒的努力最终收获了这一里程碑式的科学发现＂。 帕塔普蒂安很快确认了PIEZOs为哺乳动物体内压力感应的必需基因。他的研究表明，PIEZOs可形成离子通道，它们直接负责皮肤内默克尔细胞（Merkel cells）和触觉终端，以及本体感受器（感觉神经末梢位于肌肉内的感受器，可以感受身体在空间的位置、姿势和运动并做出反应）的压力感测。 PIEZOs 还能通过分布在血管和肺部的神经末梢感知压力，并影响红细胞体积、血管生理，引发多种人类遗传疾病。PIEZOs的发现打开了力学生物学的大门，这是一个与生物学、工程学和物理学交叉的新兴科学领域，侧重于研究细胞和组织的物理作用力和力学特性的变化如何对健康和疾病造成影响。 ＂Ardem是一位极其聪明、具有前瞻视野的科学家，但他从不满足于现有成就，不断探索，充满创新欲望。他对课题组的研究人员充满信任，总是全力支持他们探索前沿科学问题。他因PIEZO通道的发现和研究获得此次科维理奖确属实至名归。＂肖百龙说。 ＂两位获奖者在外周感知分子机制的研究中做出了系统性、里程碑式的贡献，此次获奖实至名归。＂ 李毓龙表示。他认为，他们的获奖再次表明，卓越的基础科学需要时间积累和好奇心的驱动，而这些正是中国科学家们积极努力的方向。