研究人员为长期存在的生物搜索谜团找到了解决之道

　　多年来，细胞如何用另一个DNA拷贝来修复破损的DNA，一直困扰着研究人员。如何在细胞繁忙的内部找到正确的序列？乌普萨拉大学的研究人员现在已经发现了这个问题的解决方案：如果你被蒙上眼睛，那么找到绳子比找一个球要容易得多。
　　当一个DNA分子分裂成两半时，细胞的命运就会受到威胁。从细菌的角度来看，快速修复裂缝是生死攸关的问题。但是要修复DNA而不引入序列中的错误是很有挑战性的；修复机器需要找到一个模板。利用姐妹染色体的模板修复断裂DNA的过程被称为同源重组，这在文献中得到了很好的描述。然而，这种描述往往忽略了在所有其他基因组序列中寻找匹配模板的艰巨任务。染色体是一个复杂的结构，含有数百万个碱基对的遗传密码，很明显，简单的3D扩散并不能在很长一段时间内达到足够快的速度。但是，它是如何完成的呢？50年来，同源重组一直是一个谜。从以前的研究中可以清楚地看到，分子RecA在搜索过程中起着重要的作用，但是，到目前为止，这一直是我们理解这个过程的极限。
　　现在，由Johan Elf教授领导的一群乌普萨拉研究人员终于找到了这个搜索谜团的答案。在＂自然＂杂志上发表的一项研究中，他们使用一种基于CRISPR的技术来控制细菌DNA的断裂。通过在微流控培养芯片中培养细胞，并利用荧光显微镜跟踪标记的RecA分子，研究人员可以从开始到结束对同源重组过程进行成像。微流控培养芯片允许我们同时跟踪数千个细菌的命运，并控制CRISPR诱导的DNA断裂。这是非常精确的，几乎就像有一对微小的DNA剪刀。＂
　　Jakub Wiktor，研究员
　　RecA上的标签和DNA上的荧光标记使研究人员能够准确地跟踪这一过程的每一步；例如，他们得出的结论是，整个修复工作平均在15分钟内完成，模板位于大约9分钟内。利用显微镜，Elf和他的团队实时地调查了断点的命运和它的同源拷贝。他们还发现，细胞通过重新排列RecA来产生反应，形成跨越细胞长度的细丝。
　　Arvid Gynn说：＂我们可以看到一种薄而灵活的结构，在DNA损伤后从断裂部位突出出来。由于DNA末端被整合到这一纤维中，所以只要细丝的任何部分找到宝贵的模板，理论上搜索就可以从三维降到二维。我们的模型表明，这是快速成功的同源修复的关键，＂Arvid Gynnán说，他在博士研究期间一直致力于这个项目。
　　从3D到2D搜索确实是一个相当大的提高，因为找到同源序列的可能性足够快，或者实际上，根本没有。正如日本数学家Shizuo Kakutani 所言：＂一个醉汉会找到回家的路，但一只醉鸟可能永远迷路＂。用这些话，他试图解释一个奇怪的事实；一个物体通过随机漫步探索一个2D表面，迟早会回到它的起点，而在一个3D空间中，它很可能永远不会回到＂家＂。
　　乌普萨拉的研究人员在大肠杆菌中进行了他们的研究，但是对于我们这样的高等生物体，或者是鸽子，同源修复的过程几乎是相同的。DNA损伤经常发生在我们的身体中，如果不能治愈断裂的DNA，我们将非常容易受到紫外线和活性氧物种的伤害，并且更有可能患上癌症。事实上，大多数癌基因都与DNA修复有关，新的机制观点可能有助于我们理解肿瘤生长的原因。
　　更多内容：Wiktor, J., et al. (2021) RecA finds homologous DNA by reduced dimensionality search. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03877-6.