非小细胞肺癌精准治疗新视角！这些生物标志物不可不知

　　随着精准诊疗的发展， 生物标志物（Biomarker）已经改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床管理策略。 以基因为导向的合理化、个性化治疗已经成为NSCLC的研究热点，在最新的NCCN指南中，晚期NSCLC已经推荐检测PDL1、EFGR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、RET、MET、KRAS 九大必查Biomarker，今天我们就来聊一聊Biomarker指导下的NSCLC精准治疗。
　　精准治疗新格局
　　靶免药物大爆发
　　在治疗NSCLC的过程中，PD-L1表达仍然是靶向免疫治疗最重要的生物标志物。虽然在治疗过程中，最佳持续时间尚未明确，但是人们发现在PD-L1 <50%的患者群体中，联合疗法（K药/O药+化学疗法）最合适；在PD-L1>50%时，以单药治疗为主，联合化学治疗为辅（视症状程度而加）的治疗模式疗效最好。
　　在靶向治疗方面，也是取得很多的进展，目前针对各大驱动基因，也涌现很多药物。
　　最难EGFR 20ins
　　两大靶向药物平分秋色！
　　1.Amivantamab （JNJ-6372）二线治疗EGFR20ins，ORR为40%！
　　Amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）是一款靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体，能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。需要注意的是，这个药物属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同，将为以口服TKI主导的EGFR治疗临床带来新的治疗模式。
　　在2020年的WCLC会议上,一项名为CHRYSALIS研究（NCT02609776）的结果有了更新，在在经铂化疗预处理队列携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者（n=81）中， amivantamab治疗 显示出持久的缓解,在所有可评估患者中， 总缓解率（ORR）为40%、中位缓解持续时间（DoR）为11.1个月、临床受益率（≥部分缓解[PR]+疾病稳定[SD]≥12周）为71%。
　　2. Mobocertinib（TAK-788）后线治疗EGFR20ins，ORR为28%！
　　表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌患者再熟悉不过的用药靶点，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，但EGFR20外显子插入突变（20ins）对一/二/三代的EGFR靶向药物均不敏感，临床治疗选择有限。7月7日 ，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）正式受理武田制药的创新药物mobocertinib（TAK-788）的上市申请（NDA），用于治疗携带 EGFR 20ins的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，有望成为国内获批的首款20ins靶向药物。
　　Mobocertinib是武田研发的一种新型、高选择性、靶向EGFR 20ins的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在美国NDA于2021年4月获得 FDA 授予优先审评资格。在美国、中国提交的NDA申请均是基于一项国际多中心EXCLAIM队列研究（NCT02716116）。本次试验共纳入114名患者，他们均接受过铂类预处理，患者每天一次接受160 mg剂量的 mobocertinib 。在2021年ASCO年会上公布的更新数据表明，患者的 客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78%，中位缓解持续时间（DoR)为17.5个月， 中位无进展生存期(PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为24个月。
　　剑指HER2 突变
　　DCR可达90.5%！
　　Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（DS-8201；ENHERTU®) 是由第一三共和阿斯利康合作开发的新型HER2靶向ADC。HER2突变主要位于激酶结构域（90.5％）。大多数患者（90.5％）曾接受铂类化学疗法，54.8％曾接受过抗PD-1或–PD-L1治疗。
　　在2020年WCLC会上公布的临床II期DESTINY-Lung01研究中期数据显示，用于HER2阳性且接受过化疗非小细胞肺癌患者的后线治疗时， T-DXd中位DoR时间尚未达到，中位PFS为14个月。 DCR为90.5％（95％CI，77.4％-97.3％）；ORR为26%(其中CR为1%，PR为25%）。
　　面对RET融合阳性NSCLC
　　两大靶向药物分庭抗礼
　　1.Selpercatinib在抗肺癌路上 披荆斩棘
　　Selpercatinib（LOXO292），是一种选择性RET抑制剂，在2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球RET选择性抑制剂首个名为LIBRETTO-001的III期研究（NCT03157128）。
　　在2021ASCO大会上，这项研究数据有了更新。本次研究纳入局部晚期或转移性RET融合阳性的非肺癌/非甲状腺癌成人患者，其中有48名患者有积极响应，患者每天两次口服160mg selpercatinib。由RECIST 1.1进行评估，本研究主要终点为客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括缓解持续时间（DoR）、缓解时间以及安全性。
　　2.普拉替尼为NSCLC带来生存获益
　　普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)BLU-667可以有效抑制各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植物的生长，而不抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。
　　通过抑制对多激酶抑制剂产生耐药性的初级和次级RET突变体，BLU-667具有克服和防止临床耐药性出现的潜力。
　　一项名为ARROW的全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。 在68例出现RET融合的晚期NSCLC患者中，mDoR为22.3个月，mPFS为16.5个月。
　　重磅进展
　　两款药物治疗KRAS大放异彩
　　1.AMG-510再现神力，DCR高达80.6%！
　　KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。好在，在今年5月28日，FDA批准了KRAS G12C抑制剂AMG 510，用于治疗至少经过一次系统治疗且病情进展的KRAS基因G12C阳性非小细胞肺癌，成为首个KRAS靶点的靶向药物。获批是根据II期CodeBreaK 100研究结果 。在最新的ASCO报道中，试验中位随访15.3个月， 中位OS为12.5个月，PFS为6.8个月，DCR高达80.6%！ ORR为37.1%，其中4例患者完全缓解（CR为3.2%），中位持续时间为11.1个月。
　　2.Adagrasib带来新选择 ORR高达45%！
　　Adagrasib，这是一种特异性的不可逆共价结合KRAS-G12C选择性抑制剂 ，可用于治疗经过预处理的晚期KRASG12C阳性NSCLC。在2021年欧洲肺癌虚拟大会(ELCC)上，一项名为KRYSTAL-1的I/II期研究中的最新数据，在79名经治携带KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，每天两次口服600 mg的adagrasib。该药物在这些患者中显示出极高的临床活性。在51名可评估的患者中， 23名(45%)有部分缓解，26名(51%)病情稳定。 在具有 STK11共突变的患者亚群中，总体缓解率为64%。在I期人群的患者中，缓解持续时间为8.2个月。
　　METex14 再现两大新进展
　　1.METex14：卡马替尼一线治疗DCR可达96.4%
　　GEOMETRY mono-1是一项国际性、前瞻性、多队列、非随机、开放标签研究，本次ASCO公布了包括METex14 NSCLC初治患者（队列5b和7）和既往接受过一线或二线治疗的晚期NSCLC患者（扩展队列6和队列4）。结果显示：初治扩展队列7的ORR为65.6%（95%CI 46.8-81.4），DoR尚未达到，尽管队列7的数据尚不成熟，但中位PFS为10.8个月（95%CI 6.87-NE）；队列5b的成熟中位OS为20.8个月（95%CI 12.4-NE），PFS为12.4个月，DCR达到了96.4%，ORR达到了67.9%。
　　2.Tepotinb最新研究鼓舞人心
　　VISION研究是一项单臂的、多队列的Ⅱ期临床试验，用于评估Tepotinb在治疗METex14突变的NSCLC方面的疗效性与安全性。共纳入152名患者，使用Guardant360®CDx（73个基因）分析在基线，患者每天口服一次tepotinib500mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在去年的CSCO公布的数据中来看，患者接受了至少9个月的随访。在总体人群中，联合活检组（n=99）患者IRC评估的ORR为46.5％，液体活检组（n=66）为48.5％，组织活检组（n=60）为50％。IRC评估的联合活检组DOR为11.1个月，液体活检组为9.9个月，组织活检组为15.7个月。研究者评估的联合活检组ORR为55.6％，液体活检组为56.1％，组织活检组为61.7％。研究者评估的联合活检组DOR为14个月，液体活检组为14个月，组织活检组为16.4个月。 据最新数据显示，mPFS最高为13.8个月，DoR最高可达12.6个月。
　　两款靶向药攻占NTRK
　　1.拉罗替尼卓有成效
　　神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。
　　据最新研究，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中 ORR为75%（95%CI 68-81） ：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%； 中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。
　　2.恩曲替尼不甘示弱
　　2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。 整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。 在肺癌亚组效果也很抗打。
　　针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。
　　作者 | 翳安医学部
　　来源 | 找药宝典