肠道菌群在2型糖尿病并发抑郁症中的作用探析

　　2型糖尿病是常见的慢性代谢性疾病，糖尿病不怕，可怕的是并发症。糖尿病不仅会造成周围神经、微血管和大血管等病变，还会引起患者精神、情绪的改变。
　　研究表明，长期的血糖控制不佳会引起神经系统结构和功能上的改变，造成患者精神障碍，从而导致抑郁症的发生。
　　糖尿病并发抑郁症的发病率增长明显，当二者共同出现时，不仅会增加治疗难度，而且使得此病的致残率及致死率大幅上升。因此加强对2型糖尿并发抑郁症的研究很有必要。但是现代医学对于此病的治疗，往往将二者分开，通常采用降糖联合抗抑郁的方法，却忽视了抑郁症作为糖尿病的并发症，二者必然存在共通之处。
　　近年研究发现，人类肠道菌群的紊乱与抑郁症的发生密切相关，而2型糖尿病患者体内肠道菌群明显失衡。由此可见肠道菌群紊乱在2型糖尿病并发抑郁症过程中发挥重要作用，可能是导致其发生的关键因素。2型糖尿病和抑郁症关系概述
　　研究表明抑郁症在2型糖尿病人群中的发病率较高，占到2型糖尿病患者总数的1/3。越来越多研究证明2型糖尿病与抑郁症密切相关。Icks等发现，与未患糖尿病的人相比，糖尿病患者发生抑郁症的风险增加了22%，在糖尿病患者中存在8.7%~9.2%未确诊的抑郁症人群。除此之外，45%的糖尿病患者存在未诊断的抑郁症状。这些研究都表明糖尿病和抑郁症具有共病性，糖尿病会增加患抑郁症的风险，而进行规律的降糖治疗能够降低抑郁症的发生率。Wahlqvist等发现，与未规律服用降糖药物的患者相比，规律服用药物治疗的糖尿病患者并发抑郁症的概率下降了60%。糖尿病可导致抑郁症，而服用降糖药不仅可以成为控制血糖的有效方法，还可以有效预防抑郁症的发生。
　　糖尿病能够提高患抑郁症的概率，抑郁症也会增加糖尿病患者血糖的控制难度。Kan的研究团队发现了抑郁症与胰岛素抵抗紧密相关，抑郁患者的血糖控制水平较差。患者并发抑郁症后，造成血糖控制和代谢进一步恶化，增加了控制血糖的困难，加重了胰岛素抵抗，加速了糖尿病的进程，并且增加了发生其他并发症的风险。横断面研究和前瞻性研究表明，抑郁行为对血糖代谢有负面的影响。
　　因此2型糖尿病与抑郁症之间有着紧密联系，一方面血糖控制不佳会增加患抑郁的风险，另一方面抑郁症作为糖尿病的常见并发症，也给血糖的控制造成困难，继而加重了患者的病情。2型糖尿病与肠道菌群
　　人体内存在着大量的肠道菌群，这些微生物与宿主共同组成了人体最复杂、庞大的系统——肠道微生态系统。在正常情况下肠道微生态系统保持着动态平衡，一旦因各种原因造成平衡被打破，就会导致疾病的发生。相关资料显示，肠道菌群与各种疾病均密切相关，包括免疫缺陷性肠道疾病、类风湿关节炎和肝癌等。其中与糖尿病的联系尤为紧密。
　　2型糖尿病是以胰岛素抵抗为主要原因的疾病，研究发现肠道菌群可以影响机体代谢和血糖代谢，对于２型糖尿病发生、发展，特别是与胰岛素抵抗联系紧密。对于2糖尿病的发病机制，现代医学尚未完全阐释清楚，作为常见的代谢性疾病，其发生与多种因素相关联，而肥胖就是其中的重要原因。研究发现肥胖人群的肠道菌群多样性明显降低，具体表现为厚壁菌门细菌数量增多，拟杆菌门细菌数量减少。相关动物实验也提示了肠道菌群与饮食脂肪共同决定了小鼠饮食性肥胖。因此肠道菌群与2型糖尿病的发生关系密切。
　　北京协和医院临床观察研究结果显示：菊粉型膳食纤维通过增加拟杆菌丰度，降低厚壁菌门菌丰度调节肠道微生物平衡和糖代谢
　　一方面肠道菌群的失衡会引发2型糖尿病，另一方面2型糖尿病患者体内肠道菌群存在明显失衡。Wu等发现2型糖尿病患者肠道菌群存在明显失衡，具体表现为以双歧杆菌为代表的益生菌数量明显降低，而粪肠球菌的数量上升显著。Qin等对345名中国2型糖尿病人群粪便菌群进行分析，发现患者体内肠道菌群有益菌的比例明显下降，相反各种致病菌比例增多，并提出这种肠道菌群的失衡状态可能是2型糖尿病发展的重要原因。以上相关研究提示肠道微生态作为机体的重要组成部分与糖尿病及其并发症发生、发展关系紧密。2型糖尿病并发抑郁症的发生与肠道菌群的关系
　　糖尿病并发抑郁症具有发病隐匿的特点，目前对于其发病机制研究较少，因此尚不完全清晰，但相关研究认为，糖尿病并发抑郁症与HPA轴功能紊乱、炎症反应及脑源性神经生长因子缺少相关，而上述3种机制的产生都与肠道菌群失调密不可分。
　　HPA轴功能紊乱机制
　　下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴作为神经内分泌免疫网络的枢纽，对维持人体内环境有着重要作用。研究发现，糖尿病并发抑郁症的发生与HPA轴功能紊乱密切相关。皮质醇（COR）是反映HPA轴敏感性最强指标，仲爱芳等研究发现2型糖尿病并发抑郁症患者比正常代谢抑郁症患者有着更强的COR分泌水平，COR过高会导致5-HT功能失调，从而加重抑郁症的症状。升高的COR降低了海马糖皮质激素受体（GR）表达水平，从而改变了GR相关信号的转导，增加了兴奋性毒性对海马神经元的损伤，最终造成情绪低落及认知困难。相关研究证实肠道菌群失调可导致HPA轴活动紊乱，实验发现给小鼠摄入鼠李糖乳杆菌后，其血浆皮质酮水平均明显降低，表明肠道菌群是维持HPA轴功能稳定的关键环境因素。Foster等发现予以益生菌处理的大鼠，其HPA轴的高反应性明显下降。由此可见肠道菌群可以通过HPA轴参与糖尿病并发抑郁症的调节。
　　脑源性神经生长因子失衡机制
　　脑源性神经生长因子（BDNF）能够促进神经细胞分化与再生。BDNF在抑郁症的发病过程中扮演着重要角色，其表达的增加，能够促进神经元的生长与修复，而表达的减少，则会导致人出现焦虑、抑郁等症状。研究表明2型糖尿病患者脑部BDNF表达水平明显降低，进而导致了人体能量代谢系统紊乱。而BDNF水平的下降与肠道菌群失调密切相关，研究发现肠道菌群发生改变的小鼠相关脑区BDNF含量和表达异常，并伴随情绪明显的改变，给予益生菌治疗能提高小鼠海马和杏仁核中BDNF的水平，抑郁情绪得到改善。还有研究表明，改变感染模型小鼠的肠道微生物种属，会造成神经源性营养因子mRNA和蛋白质的含量下降并且使小鼠出现抑郁样行为。
　　炎症反应机制
　　研究显示促炎因子会导致糖皮质激素受体表达紊乱，导致HPA轴过度激活，脑组织的氧化应激增加，使色氨酸-犬尿氨酸代谢途径被激活，最终导致抑郁症的发生。肠道益生菌可降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α的释放，从而影响中枢神经系统最终导致脑功能的改变。李雷等研究发现，与非糖尿病患者比较，糖尿病患者体内IL-6、IL-22、TNF-α和IFN-γ的水平显著高于对照组，并且肠道菌群数量与炎症因子呈现相关性，具体为：拟杆菌、乳杆菌和双歧杆菌数量与IL-6、TNF-α、IFN-γ呈负相关性，而肠杆菌与IL-6、IL-22、TNF-α和IFN-γ水平呈正相关性。由此说明肠道菌群失调可以通过调控2型糖尿病患者体内相关炎症因子的表达进而导致抑郁症的发生。
　　2型糖尿病患者需要接受长期的药物治疗，而抑郁症患者存在心情长期低落，甚至存在轻生的心理状态，两者并发将很大程度的增加治疗难度。现代医学采用降糖与抗抑郁同时进行的策略治疗此病，虽然可以缓解症状，但长期服药可能造成药源性情绪障碍，并且加重患者负担，因此找到二者的关键结合点尤为重要。
　　通过以上论述表明，糖尿病患者肠道菌群明显失衡，具体表现为双歧杆菌、乳杆菌等益生菌的数量显著下降，梭菌属细菌的比例降低，变形杆菌属、拟杆菌属和肠杆菌属细菌的数量明显增多。由于2型糖尿病患者肠道菌群长期处于失衡状态，进而导致HPA轴功能紊乱、炎症因子分泌增加和脑源性神经生长因子合成减少，最终导致抑郁症的发生。因此，肠道微生态的紊乱可能是糖尿病并发抑郁症的关键原因，对此病的发生、发展起着重要作用。探索进行以肠道菌群结构重建为基础的2型糖尿病并发抑郁症的微生态治疗，不失为治疗此病的潜在方向和靶点。但目前对于此方面的研究较少，仍需要大量基础研究和临床实践，以期为2型糖尿病并发抑郁症的治疗提供新的途径。
　　注：内容转自中国微生态学杂志，图片转载自百度图片。