科学揭秘宇航员在太空返老还童，为何回归地球却加速衰老？

　　神十二发射成功，三名宇航员进入太空，是国之盛世。那么，太空与人类寿命之间有什么关系，一起来看看。
　　2020年11月，《Cell Reports》期刊在第10期中发布了5篇针对宇航员太空作业后生理变化的研究性文章。众所周知，端粒对衰老及维持基因的完整性极为重要，其中一篇文章就对长期航天飞行相关的端粒长度变化和DNA损伤进行了详细评估。
　　由于末端复制问题，端粒长度随着细胞分裂而被侵蚀缩短，当达到极短长度时，细胞周期就会永久停滞。在航天飞行期间，研究人员通过从机组人员中所获得的样本中观察到，他们的端粒长度明显更长；但在太空飞行后，宇航员的端粒长度又显著缩短。纵向分析显示，宇航员返回地球后不久，端粒长度急剧变短，航天飞行后平均端粒长度比飞行前更短，这是宇航员们端粒变化的总体趋势。
　　注：通过平均端粒长度的分层聚类确定的三组宇航员在最早和最晚航天飞行时间点的个体端粒长度分布
　　长期太空飞行中经历的辐射暴露，会诱导线粒体持续产生活性氧。由于端粒区域特别容易受到氧化损伤且难以修复，所以会不断积累，最终导致DNA损伤。而这项研究证明，暴露于慢性氧化应激环境中会瞬时激活端粒的替代延长途径，也就是说，在这种环境下，宇航员端粒长度会显著升高。这也部分解释了前文中所提到的，宇航员飞行期间端粒明显更长的原因。
　　总之这项研究证明，在极端环境中，端粒会对慢性氧化损伤做出适应性反应，从而在正常体细胞中瞬时激活端粒延长途径。其中机制虽然还不能确定，但文章作者提出的这种观点有助于科学家对端粒学说的进一步研究，为抗衰老提供更多可能性。
　　以下为原文内容节选： 与长期航天飞行相关的端粒长度动力学和 DNA 损伤反应概括
　　端粒长度动态和 DNA 损伤反应在国际空间站 (ISS) 上一个相对较大的宇航员队列 (n = 11) 之前、期间和之后进行了评估。尽管总体上是健康的个体，但在航天飞行前后，与年龄和性别匹配的地面对照相比，宇航员往往具有明显更短的端粒和更低的端粒酶活性。尽管无论任务持续时间长短，端粒在航天飞行中都变长了，但返回地球后端粒长度迅速缩短，航天员航天后整体端粒比以前更短；确定了个体差异。在太空飞行过程中，所有机组人员都经历了氧化应激，这与端粒长度动态呈正相关。在太空飞行期间和之后观察到染色体倒位的频率显着增加；还检测到细胞群的变化。我们提出了对极端环境中慢性氧化损伤的端粒适应性反应，从而在正常体细胞中瞬时激活端粒酶独立的端粒替代延长 (ALT) 途径。介绍
　　人类染色体的末端被端粒覆盖，端粒是由大量相关蛋白结合的富含 G 的重复序列的串联阵列，可保护染色体末端免于降解和丢失。端粒通过防止染色体的自然末端被识别为断裂的 DNA（双链断裂 [DSB]）和触发不适当的 DNA 损伤反应 (DDR) 来保持基因组稳定性。由于末端复制问题，端粒长度随着细胞分裂（~50-100 bp/细胞分裂）而被侵蚀，导致端粒缩短，直到它们达到极短的长度，此时称为复制衰老的永久性细胞周期停滞是输入。特殊的逆转录酶端粒酶通过在新复制的染色体末端从头添加端粒重复序列来抵消端粒磨损…然而，端粒酶活性仅在高度增殖的干细胞、生殖细胞和癌细胞中是足够的；它的水平不足以维持正常体细胞中的端粒长度。
　　众所周知，端粒长度是一种遗传特征，会随着正常衰老而减弱、氧化应激和炎症，人们越来越意识到端粒长度也受各种其他因素的影响，包括性别和生活方式因素（例如，饮食、吸烟与肥胖， 体力活动、心理压力，以及慢性压力和疾病）。端粒长度的维持代表了遗传、环境和生活方式因素累积效应的核心整合组成部分；即，端粒缩短的速度提供了一般健康的信息生物标志物，以及一个人可能衰老的速度和/或程度的指示。此外，端粒长度的改变可能与年龄相关的疾病有关，包括痴呆症、心血管疾病 (CVD) 和癌症。最近的定量估计表明，事实上，短端粒长度和长端粒长度都与增加的疾病风险相关——程度大致相同——支持癌症-衰老/疾病权衡的概念。结果 与航天飞行相关的端粒长度动力学
　　对于所有 NASA 宇航员（n = 11）和年龄和性别匹配的健康地面对照受试者（n = 11），与我们的双胞胎研究调查，在航天飞行之前、之中和之后的多个时间点（一年或更短时间的任务）收集全血，并使用两个独立的测定法测量端粒长度。从分离的外周血单核细胞 (PBMC) 中分离 DNA，并通过定量聚合酶链反应 (qPCR) 评估平均端粒长度。还对中期染色体（受刺激的 T 细胞）使用端粒荧光原位杂交 (Telo-FISH) 进行逐细胞分析，并根据相对荧光强度提供了数千个单独端粒的端粒长度测量值。总体而言，两种检测的趋势相似，并且大量的受试者和时间点有助于确定研究结果的重要性。端粒长度在地面控制组中进行了类似的评估，并且在研究过程中保持相对稳定，就像地球上的双胞胎宇航员一样。因此，将所有对照受试者的所有值结合起来并取平均值，以建立标准化的基线。宇航员基线时的平均端粒长度明显短于或趋向于显着短于地面控制组。有趣的是，无论任务持续时间、测量手段（包括测序）、细胞类型或样本类型（包括尿液）如何，在航天飞行期间的所有时间点以及所有可以获得飞行样本的机组人员都观察到明显更长的端粒（n = 3)。即便如此，总体而言，宇航员在太空飞行后的端粒已经或趋向于显着缩短。确定了个体差异。
　　纵向分析揭示了宇航员队列中端粒长度的动态变化，个体端粒反应的聚类分析确定了航天飞行前后显示相似端粒反应的机组成员组（qPCR，Telo-FISH）。一般而言，返回地球后不久（返回后 1-7 天；R+7）观察到端粒长度急剧减少，总体趋势是航天飞行后的平均端粒长度比以前更短。所有宇航员在飞行前和飞行后所有时间点的平均端粒长度分层聚类未能识别任何聚类组。各组的显着特征包括航天飞行后平均端粒长度总体呈下降趋势（R+270），返回地球后不久急剧减少（第 2 组）或没有变化（第 3 组）（R+7），以及用于一个机组成员（组1），增加在两个R + 7和R + 270（航天后平均端粒长度图1 d和2 d）。端粒酶活性
　　尽管端粒酶活性是航天飞行中端粒从头延长的最明显候选者，但不可能直接获得在国际空间站上收集的样本中的端粒酶活性。类似于我们在 NASA 双胞胎研究中的经验和结果，飞行期间收集的所有血液样本的端粒酶活性＂在太空中丢失＂，这可能是因为不可避免的热量和/或与联盟号飞船上的环境样本从国际空间站返回地球相关的时间。总体而言，对于这组宇航员（n = 11），航天前的端粒酶活性水平显着低于年龄和性别匹配的健康地面控制组，并且宇航员在航天前和航天后的水平相似一种。时间点之间的端粒酶活性水平存在很大的个体差异（图4B），并且在所有时间点都没有端粒酶活性的分层聚类，也没有在最早的飞行前（L-270），即刻后-flight (R+7) 和最后一个 post-flight (R+270) 时间点，产生了明确定义的响应组（图 4）C 和 4D）。然而，一个值得注意的例外是返回地球后的第一个时间点 (R+7)，它显示端粒酶活性的变化显着压缩。这一观察结果可能反映了航天飞行期间调节/失调的共享机制，或者它可能是对突然缺乏航天特定因素（例如，微重力、空间辐射、环境条件）和/或相关的严重压力的反应返回地球（例如，身体、心理、免疫）。太空飞行的端粒和 DNA 损伤特征
　　在这里，我们证明聚类分析可以识别在独立的端粒和细胞遗传学终点上对太空飞行做出类似反应的宇航员组。我们进一步假设，可以通过对这些基本端点进行更全面的分析来识别特定于航天的特征；具体而言，端粒长度（qPCR、Telo-FISH）和 DNA 损伤反应（倒位、易位、双着丝粒、末端 SCE 和卫星关联）。为此，我们采用统一流形逼近和投影 (UMAP) 进行降维，一种提供强大而直观的可视化的方法，其中点之间的距离可以根据相似性逐字解释。为了确定数据是否可以区分不同的航天飞行阶段（航天前、航天中和航天后），从数据中删除了宇航员 ID 和时间点信息，执行了 UMAP，并重新应用了标签以用于绘图目的。值得注意的是，飞行中数据明显分离，虽然飞行前和飞行后数据点存在异常值，但绝大多数倾向于分离，支持与航天相关的特征。讨论
　　从历史上看，总共只有 563 人参加过太空飞行，其中绝大多数是 35-55 岁的男性，执行时间短于 20 天的任务。因此，随着太空旅行者和游客的数量和多样性的增加，更好地了解长期太空飞行如何影响人类健康对于在未来的探索任务中保持宇航员的表现并改善其老化轨迹至关重要。
　　在这里，类似于我们的 NASA Twins Study 调查，我们在国际空间站上一年或更短时间的任务之前、期间和之后评估了一组无关宇航员 (n = 11) 的端粒长度动态和 DDR。总体而言，宇航员在基线时的端粒明显短于年龄和性别匹配的健康地面控制对象（n = 11），这一发现可能反映了宇航员在紧张的训练、选择和准备太空飞行过程中所经历的许多压力。宇航员的端粒酶活性也明显低于对照组，并且在航天飞行前后水平相似。
　　最出人意料的是，在航天飞行期间，所有机组人员（n = 3）和分析的所有飞行样本均观察到明显更长的端粒，无论任务持续时间或测量方法如何。有趣的是，在国际空间站上进行的唯一其他衰老研究报告了飞行 11 天的蠕虫（秀丽隐杆线虫）的端粒略微拉长。这里报告的相对较大的宇航员队列有助于进一步验证在太空飞行期间观察到的端粒长度和端粒和染色体畸变频率增加的重要性，并为我们之前提出的与长期暴露于太空辐射环境的机制联系提供了额外的支持…有趣的是，返回地球后，所有机组人员的端粒长度都迅速且显着缩短，总体而言，宇航员在太空飞行后的短端粒比以前多得多，尽管也发现了个体差异。
　　虽然这些外星过程中涉及的确定机制仍然难以捉摸，但我们提出了端粒酶非依赖性 ALT/ALT 样表型的瞬时激活，以响应端粒的慢性氧化损伤，以及由衰老/凋亡引起的细胞群动态变化（关键是端粒缩短）、淋巴细胞的放射敏感性和白细胞亚群的重新分布，有助于在太空飞行中观察到的端粒伸长。在太空飞行期间，宇航员会经历多个生理系统的失调，他们会经历持续的低水平炎症和氧化应激，这与慢性太空辐射暴露一致，和/或太空飞行特定压力源的任何组合，包括微重力和耐力/有氧运动。与航天飞行期间白细胞计数升高一致，这对于国际空间站机组人员来说很常见，在这批宇航员返回地球后立即观察到 WBC 计数急剧增加 (R+0)，随后在飞行后第 3 天 (R+3) 迅速减少。这通常是由于中性粒细胞的压力相关去边缘，而淋巴细胞和单核细胞的绝对计数通常不受影响。有趣的是，端粒长度动态遵循一个有点相似的时间线，炎症细胞因子和趋化因子的血浆浓度升高与端粒长度动态高度相关。在长期太空飞行期间诱导的慢性、低水平炎症反应，以及持续募集和释放更多白细胞进入循环的潜力，可能会不恰当地导致更幼稚的干细胞样/祖细胞亚群，其具有固有的较长端粒. 虽然通常不存在于健康个体的外周循环中，但与太空飞行相关的生理失调可能会促进这一过程。太空飞行期间白细胞分布的改变可能是由各种压力因素引起的，包括对病原体的合法免疫反应；例如，外部细菌和病毒，和/或潜伏的疱疹病毒再激活，这些都无法通过飞行前隔离来缓解。太空飞行相关的免疫系统失调和端粒长度动态的剧烈波动对健康的影响目前尚不清楚。在这里，还观察到太空飞行后白细胞计数的辐射剂量依赖性下降，为即将到来的深空探索任务期间适当的个性化对策提供了额外的支持。
　　此处报告的相对较大的宇航员队列有助于确定研究结果的重要性，聚类分析确定了对太空飞行表现出类似端粒或DNA 损伤反应的机组人员组。此外，当考虑结合端粒和DNA 损伤反应、航天特定特征明显（飞行前、飞行中和飞行后反应的聚类）；然而，没有出现类似反应的宇航员群体。相反，每个宇航员都通过这些关键的生物途径展示了他们自己对太空飞行的个人综合反应。这些结果表明，个体对与航天飞行相关的压力源和暴露的反应的个体差异在总体趋势中占主导地位，它们强调了对宇航员进行个性化监测和药物治疗的必要性。
　　总之，我们在长期太空飞行中与端粒长度动态和 DDR 相关的发现对参与探索任务的宇航员的健康和表现以及长期衰老和疾病风险结果具有重要意义。越来越多的证据支持端粒长度的新观点——包括短的和长的——不仅作为生物标志物，而且作为心血管疾病和癌症的决定因素。而染色体畸变与基因组不稳定性和绝大多数癌症相关的历史悠久且臭名昭著。因此，随着越来越多的女性和男性在未来几年重返月球及更远的地方，识别个体间差异，包括依赖性别的差异，以应对与长期相关的极端环境、经历和慢性暴露太空旅行是在此类任务期间和之后确保未来宇航员健康的关键下一步。限制
　　与长期太空飞行相关的许多限制不可避免地影响实验设计和执行。除了相对较少和相似的宇航员人口以及与收集和返回飞行样本相关的挑战之外，微重力、空间辐射暴露、心理压力、营养和运动等影响因素无法孤立和测试，因此确定性在太空飞行中观察到的端粒长度动态剧烈变化的潜在机制即使不是不可能也很难确定。此外，这些研究涉及必须维护健康和机密并且生活在地球上无法完全复制的极端环境中的知名人士。